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神经胶质瘤为何具有侵袭性?胶质瘤会转移吗?

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神经胶质瘤为何具有侵袭性?这些生物学特性以及与神经元、其他神经胶质细胞和内皮细胞的相互作用迄今尚未被用于治疗,但神经胶质瘤的这些独特的神经生物学特性已经成熟,可以进行进一步的探索。侵袭性神经胶质瘤细胞局

  恶性神经胶质瘤治疗难度高,目前对这些原发性脑癌的治疗是不充分的,大约95%的患者在诊断后5年内死于该疾病。治疗涉及三管齐下的方法,包括最大耐受手术切除,然后放疗和化疗。这些加在一起通常只能增加几个月的存活时间。治疗失败的主要原因包括通过血脑屏障(BBB)输送足够剂量的化疗药物的挑战,以及肿瘤细胞扩散侵入周围的大脑,使其免受手术和辐射。早期的激进外科手术试图切除整个受影响的大脑半球,结果却发现已经进入另一个半球的细胞复发了。即使是现在,在现代显微外科技术的时代,肿瘤复发是正常的,通常发生在距离原肿瘤边界1-2厘米的范围内。鉴于目前治疗的总体不良结果,更好地理解胶质瘤的侵袭对于未来开发更有效的干预措施来控制这种快速发展的疾病至关重要。

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  在过去的十年里,我们在理解表征胶质瘤的遗传变化方面取得了重要进展。由科学家组成的联盟“癌症基因组图谱研究网络”的研究表明,恶性胶质瘤是一种遗传异质性疾病核心缺陷主要在三个信号轴:酪氨酸激酶受体途径、抗凋亡视网膜母细胞瘤途径和细胞周期调节(p53)轴。不足为奇的是,最近的注意力集中在利用这些分子见解来为个体患者量身定制治疗上。

胶质母细胞瘤

  另一项重大进展来自对胶质瘤来源细胞的研究。胶质细胞瘤可能起源于成人神经干细胞或多能神经祖细胞,它们在人中枢神经系统的增殖龛位中持续存在,即脑室下区(SVZ)和颗粒下区。然而,最近的证据表明,SVZ可能对成年人没有贡献。胶质细胞瘤也可能起源于大脑中更分化的谱系,包括NG2(神经元-胶质细胞抗原2;也被称为硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4))-阳性少突胶质前体细胞、星形胶质细胞甚至成熟的神经元。

  尽管它们有遗传差异,并且可能起源于不同的细胞,但所有恶性胶质瘤都有一个共同的保守特征:侵袭性。引人注目的是,与其他高级实体癌不同,恶性胶质瘤不依靠血管内或淋巴转移来扩散;相反,神经胶质瘤细胞活跃地迁移通过大脑曲折的细胞外空间,导致远处卫星肿瘤的形成。因此,它们的行为更像胚胎发育期间的非恶性脑细胞,或者成熟脑中的成体干细胞,它们类似地沿着细胞外途径迁移,通常利用脑脉管系统,或者在损伤后利用神经束作为导向。其他共同的特征——例如它们对神经递质和神经肽的反应,以及它们与细胞外基质(电解加工)和邻近细胞的相互作用——表明胶质瘤保留了大部分神经生物学根源。我们在这里更详细地回顾这些大脑特有的生物特征。

  胶质瘤很少转移到脑外

  恶性癌症分两个阶段扩散。第一种需要转移到另一个器官,通常通过血源和淋巴途径发生。第二阶段涉及局部器官内侵袭,由此细胞渗入器官形成新的肿瘤。胶质瘤非常擅长浸润器官,但只有0.4-2%转移到脑外。这与其他实体癌形成鲜明对比,包括小细胞肺癌、乳腺导管癌、前列腺癌和结肠直肠癌,其特征性转移超出了原始器官。几个假说试图解释颅外转移的缺乏。首先,尽管神经胶质瘤细胞与血管有关,但它们可能无法突破基底膜并进入脉管系统。第二,神经外组织可能不包含能够支持神经胶质瘤生长的合适的生长因子环境。第三,患有神经胶质瘤的个体可能存活时间不足以使颅外转移变得明显。支持这一假设,颅外转移患者的平均术后生存时间为16-24个月,比平均值长。尽管这些解释中的任何一个或全部都可能是有效的,但神经胶质瘤仍然非常擅长器官内侵袭,就像它们来源的神经前体细胞一样。

  胶质瘤细胞迁移到哪里?

  胶质瘤细胞迁移的途径可以大致分为两个部分:血管周围空间和脑实质。这些空间在固有的机械和物理限制方面有所不同。血管周围空间充满液体,与蛛网膜下腔相连,包围所有血管,包括贯穿动脉、小动脉和静脉。薄壁组织包含神经元和胶质细胞体及其过程,因此薄壁组织中的细胞外空间狭窄而弯曲,并提供比血管周围空间大得多的物理阻力。这些区室为神经胶质瘤细胞迁移提供了组成性线索。

  胶质瘤未来展望

  来自癌症基因组图谱研究网络和其他机构的最新基因组分析表明,恶性胶质瘤的分子异质性比以前认识到的要大得多四。鉴于成人大脑中可能出现胶质瘤的多种谱系,这可能是意料之中的。然而,神经胶质瘤细胞通过神经细胞沿着现有结构(如血管)使用的相同细胞外途径移动和侵入大脑的倾向似乎在所有恶性神经胶质瘤中是共有的。尽管是癌症,但从他们的神经祖先那里遗传来的许多生物特征在疾病过程中仍然是活跃和重要的。这些生物学特性以及与神经元、其他神经胶质细胞和内皮细胞的相互作用迄今尚未被用于治疗,但神经胶质瘤的这些独特的神经生物学特性已经成熟,可以进行进一步的探索。众所周知,胶质瘤对单一治疗产生耐药性和/或上调代偿通路;因此,使用这些药物作为佐剂或作为药物鸡尾酒的一部分可能会获得更大的临床成功。靶向调节流体动力学形状和体积变化的离子通道和转运体,使细胞能够有效地导航大脑的细胞外空间,这证明了抗侵入策略是可能的概念。侵袭性神经胶质瘤细胞局部突破血脑屏障的发现表明了早期施用特异性抗侵袭药物的作用。类似地,对缓激肽的趋化性可以通过使用特定的抑制剂如艾替班来阻断B2R来利用。

  目前绝大多数临床试验都是从传统肿瘤学的角度来研究胶质瘤,重点是肿瘤本身。未来的治疗应该更加以神经为中心,并考虑胶质瘤与其宿主器官的脑特异性相互作用。血脑屏障的维持可以减少血清成分向软组织的渗漏,从而控制水肿。此外,防止谷氨酸通过x系统释放c−可减少兴奋性毒性神经元死亡,从而减少肿瘤扩张的空间。要使我们对神经胶质瘤的治疗发生翻天覆地的变化,必须瞄准神经胶质瘤生物学的新方面。

  参考资料:doi:10.1038/nrn3765

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