世界神经外科学院前院长（2011-2014）、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编（2013-至今）、INC国际儿童神经外科大咖James T. Rutka鲁特卡教授发表《Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1,000 Pediatric Low-Grade Gliomas》研究，以下为研究要点概述。

01PART 摘要

　　儿童低级别胶质瘤（pLGG）的发生通常由 RAS - 细胞外信号调节激酶（RAS/MAPK）通路的遗传改变所驱动，但其临床转归存在无法解释的差异性。为探究这一问题，研究团队对 1000 例以上具备临床注释的 pLGG 病例进行了特征分析。结果显示，84% 的病例存在驱动基因改变，而未发现明确基因改变的病例也常表现出 RAS/MAPK 通路的上调。根据遗传改变类型，可将 pLGG 划分为不同类别。与单核苷酸变异（SNV）驱动的肿瘤相比，重排驱动的肿瘤患者在诊断时年龄更小，更倾向于 WHO 1 级组织学类型，疾病进展更少，且极少导致死亡。通过对临床分子相关性的进一步亚分类，可将 pLGG 分层至不同风险类别。这些数据揭示了 pLGG 亚型之间的生物学和临床差异，为未来治疗方案的优化提供了方向。

02PART 研究意义

　　儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童群体中最为常见的脑肿瘤类型。这项纳入 1000 例以上 pLGG 的综合临床病理与基因组分析，定义了具有不同生物学驱动因素和临床特征的分子亚组。研究发现，无论是否存在明确的基因组激活因素，RAS/MAPK 通路在 pLGG 中几乎均处于激活状态。此外，尽管许多基因改变均汇聚于 RAS/MAPK 通路，但临床表现和预后因潜在改变类型的不同而存在显著差异。这些信息有助于确定具有不同无进展生存期和总生存期的 pLGG 临床风险组，而这些风险组可能需要差异化的治疗策略。随着现代治疗方案采用针对特定基因改变的药物，本研究提供了反映 pLGG 分子分类的框架，该分类反映了驱动疾病的独特生物学机制，可能促进了不同的治疗敏感性。

03PART 研究亮点

　　KIAA1549-BRAF、BRAF p.V600E 和 NF1 突变占 pLGG 病例的三分之二。

　　RAS/MAPK 通路在 pLGG 中几乎普遍处于激活状态。

　　pLGG 包含两个不同的临床亚组：重排驱动型或单核苷酸变异（SNV）驱动型。

　　基于基因改变类型的风险分层可有效预测患者预后。

04PART 研究结果

　　pLGG 研究队列详细信息

(A) 队列中所有 pLGG 的解剖位置分布（n=976）。

(B) 所有非 NF1 相关 pLGG 的组织学谱（n=843）。PA：毛细胞型星形细胞瘤；LGG, NOS：未另行分类的低级别胶质瘤；GG：神经节胶质瘤；DNET：发育不良性神经上皮肿瘤；PXA：多形性黄星形细胞瘤；GNT：神经胶质瘤；DA：弥散性星形细胞瘤；AG：血管中心性胶质瘤；ODG：少突胶质瘤；DIA/DIG：结节性婴儿星形细胞瘤 / 神经节胶质瘤。

(C) 基于肿瘤位置的非 NF1 相关 pLGG 样本的组织学分布（n=843）。

(D) 箱线图显示整个 pLGG 队列中按肿瘤位置分层的诊断年龄（n=976）。箱内粗线代表中位数，箱的下、上限分别为第一、第三四分位数，须线代表最小值和最大值。所有成对比较的调整后 p 值采用 t 检验计算。<0.05, <0.01, <0.001, ****<0.0001, NS = 无统计学意义。

(E) 按肿瘤位置分层的 pLGG 队列的无进展生存期。调整后 p 值采用 log-rank 检验计算。

(F) 整个 pLGG 队列的无进展生存期和总生存期（n=976）。p 值经 log-rank 检验计算得出。

　　pLGG 的分子图谱

(A) 610 例 pLGG 的分子改变及其相关类别的 Oncoprint 图。样本按列排列，基因和基因类别沿行标记。* 表示这些 BRAF 单核苷酸变异（SNVs）和融合并非经典的 KIAA1549-BRAF 或 p.V600E。

(B) 条形图显示 2000-2017 年间诊断的所有 477 例病例中所有复发体细胞突变的频率排序，并根据是否包含 NF1 患者进行着色（蓝色为包含，红色为排除）。

(C) 饼图显示 2000-2017 年间诊断的基于人群的 pLGG 队列（n=477）中每个分子类别的改变频率。

(D) 饼图显示 2000-2017 年间诊断的非 NF1 相关 pLGG（n=397）中每个分子类别的改变频率。

(E) 本研究中发现的罕见和新融合基因的示意图。图示使用圣犹达 PeCan 网站的蛋白质绘制功能完成。

　　非典型和分子未确定 pLGG 中 RAS/MAPK 通路的上调

(A) 箱线图显示按分子改变分层的 ppERK/ERK 蛋白水平。箱内粗线代表中位数，箱的下、上限分别为第一、第三四分位数，须线代表最小值和最大值。所有成对比较的调整后 p 值采用 t 检验计算。<0.05, <0.01, <0.001, <0.0001, NS = 无统计学意义。

(B) 对分子未确定的 pLGG 进行预排序的基因集富集分析（GSEA），分析 RAS/MAPK 通路激活特征。NES：归一化富集分数；FDR：假发现率。

(C) 正常脑组织对照和分子未确定的 pLGG 的单样本基因集富集分析（ssGSEA），分析 RAS/MAPK 激活情况。箱内粗线代表中位数，箱的下、上限分别为第一、第三四分位数，须线代表最小值和最大值。所有成对比较的调整后 p 值采用 Mann-Whitney 检验计算。<0.05, <0.01, <0.001, <0.0001, NS = 无统计学意义。

(D) 已知 RAS/MAPK 突变和分子未确定的 pLGG 与正常脑组织的 RAS/MAPK ssGSEA 得分对比。箱内粗线代表中位数，箱的下、上限分别为第一、第三四分位数，须线代表最小值和最大值。所有成对比较的调整后 p 值采用 t 检验计算。<0.05, <0.01, <0.001, ****<0.0001, NS = 无统计学意义。

　　重排与单核苷酸变异（SNV）驱动的 pLGG 比较

(A) 饼图显示重排（上，n=265）和 SNV（下，n=182）驱动的 pLGG 的分子改变分布情况。

(B) 重排与 SNV 驱动的 pLGG 在多种临床特征上的比较。* 调整后的 p 值 < 0.05，采用 Fisher 精确检验。GTR：全切除术。

(C) 按重排或 SNV 驱动状态分层的病例的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线，p 值经 log-rank 检验计算得出。

(D) 按重排或 SNV 驱动状态分层的病例的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线，p 值经 log-rank 检验计算得出。

　　重排驱动的 pLGG 的临床病理特征

示意图显示了以下基因改变的关键临床特征和结果：

(A) KIAA1549-BRAF 融合

(B) FGFR1-TACC1 融合

(C) FGFR1 TKD（激酶结构域）突变

(D) FGFR2 融合

(E) MYB 突变

(F) MYBL1 突变

　　单核苷酸变异（SNV）驱动的 pLGG 的临床病理特征

示意图描绘了以下关键临床特征和结果：

(A) BRAF p.V600E 突变

(B) FGFR1 单核苷酸变异（SNVs）

(C) IDH1 p.R132H 突变

(D) H3.3 p.K27M 突变

　　pLGG 的风险分层

(A) 环形图显示 pLGG 的分配风险组合及其相关生物标志物。风险分配基于进展和 / 或死亡的发生率。在具有多种改变的样本中，分配最高潜在风险组。在少于 5 个样本中出现的改变未分配风险组。

(B) 按风险分层的病例的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线，p 值经 log-rank 检验计算得出。

(C) 按风险分层的病例的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线，p 值经 log-rank 检验计算得出。

05PART 关于作者

国际儿童脑肿瘤权威专家 James T. Rutka鲁特卡教授

　　Rutka鲁特卡教授作为世界神经外科联合会 (WFNS) 执行委员会 & 顾问委员会成员之一，已发表 500 多篇学术文章，临床研究方向以颅内肿瘤为核心，在胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤等领域具备多年临床经验。他擅长清醒开颅术、显微手术，以及被广泛应用于恶性脑瘤和癫痫治疗的国际前沿技术 —— 激光间质热疗（LITT）。针对儿童胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤，Rutka鲁特卡教授开展了多项临床试验。其所在的加拿大 SickKids 医院是国际知名的儿童医院之一。

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• 更新时间：2025-07-05 17:10:12

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