“如果你问什么肿瘤在儿科预后最差，大多数人会告诉你它是DIPG，有一天我希望说它不是。”——这是世界上绝大多数神经学专家们共同的希望，医生和研究人员期待更多的研究和临床实验能为DIPG的孩子提供更多治疗选择。

　　9岁女孩瑶瑶因为长达1个月的短暂呕吐、单眼斜视、嗜睡和头痛，父母送其就医检查，诊断为脑干病变和梗阻性脑积水。核磁共振扫描显示，弥漫性脑干病变累及延髓、脑桥和中脑下部。第四脑室受到压迫，导致幕上脑积水。突如其来的噩耗将原本安宁和谐的3口之家生活摧毁。孩子难道真的得了难以治疗的DIPG？对于想要尽力延长孩子生存期的他们，国际上有哪些先进的疗法可以用来治疗DIPG。多方搜寻之下，他们找到INC加拿大Rutka教授。而Rutka教授关于儿童恶性脑肿瘤的研究也非常深入，了解到这些，他们选择通过INC咨询Rutka教授。

　　在远程咨询回复中，Rutka教授提到了诸多治疗DIPG的新疗法，例如ONC201、磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）、（doxorubicin）多柔比星（阿霉素）。这些疗法究竟是什么？关于DIPG有哪些新的研究进展？一起跟着INC国际神经外科医师集团来了解一下。

Rutka教授远程回复节选

　　世界知名儿童脑瘤专家Rutka教授，DIPG治疗及研究进展

　　在James Rutka教授的带领下，SickKids医院的Arthur&Sonia Labatt脑肿瘤研究中心在治疗这种棘手的疾病方面取得了令人惊喜的进展。

James T.Rutka教授

　　1、使用疫苗和靶向药物来攻击具有特定突变（称为H3.3）的脑肿瘤细胞，目前该临床试验正在开展中。H3K27突变是小儿DIPG的创始突变。目前尚不清楚这种基因突变如何破坏正常脑细胞的行为从而导致癌症。SickKids医院的Rutka实验室一直在研究正常脑细胞，以测试这种突变如何导致DIPG。他们一直在使用基于CRISPR的基因编辑来设计正常细胞中的这种突变和其他与DIPG相关的突变。建立该模型将帮助他们确定癌症发生和发展的最早步骤，并确定使它们难以治疗的DIPG干细胞的特征。他们在表征可能引起疾病的正常脑细胞以及编辑突变所需的技术步骤方面取得了实质性进展。

　　2、目前正在使用MRI磁共振引导的聚焦超声(MRgFUS)进行新治疗策略的临床试验，很快将开始展开患者招募。完整的血脑屏障（BBB）可能是对化疗的临床反应有限的原因，而该技术使治疗能够跨越血脑屏障，针对弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)脑肿瘤的特定区域，并提高治疗的强度和准确性。Rutka教授的团队是第一个使用该技术使治疗能够穿透患有这种高度侵袭性的儿童肿瘤。令人兴奋的是，这项工作已进入1期临床试验的开发，以测试DIPG患者的聚焦超声安全性。

　　Rutka教授的这一研究成果发表在Journal of ControlledRelease上，主要的治疗研究模型和结果如下。

　　阿霉素对DIPG细胞系具有细胞毒性作用。A)四种患者来源的DIPG细胞系的多柔比星剂量递增曲线。B)用多柔比星治疗72小时（5 nM和12.5nM）C)从三个独立的复制中量化每个细胞核的γH2AX病灶数。与未处理的对照相比，多柔比星治疗SU-DIPG-4和SUDIPG-17细胞显示出显着更高数量的γH2AX病灶，表明DNA双链断裂（****代表p<0.0001)。

　　DIPG小鼠模型表现出不同程度的BBB渗透性。A)诱导后100天的MRI成像显示脑桥弥漫性浸润T2MR的肿瘤（黄色箭头），增强无强化。B)随着肿瘤变大（170天），这些观察结果是一致的。C)RCAS DIPG模型显示增强强化病灶。D)RCAS肿瘤表现出伊文思蓝染料浸出到肿瘤区域中。E)没有Evans的浸出蓝色进入弥漫性浸润的SU-DIPG-17肿瘤。F)SU-DIPG-17异种移植物和正常NSG脑干之间的阿霉素摄取没有差异。

　　通过聚焦超声MRgFUS增强BBB通透性导致SU-DIPG-17肿瘤中阿霉素摄取增加。A)MRgFUS超声定位覆盖整个T2高信号肿瘤区域。B、C)对T2序列MR的肿瘤区域进行超声处理。聚焦超声治疗后增强化增强改变。这在冠状(B)和矢状(C)图像上都很明显，表明成功增强BBB通透性和血液循环造影剂的摄取。D)聚焦超声治疗后立即注射伊文思蓝的动物表现出渗透染入瘤区（黄色虚线），无出血性病变改变。E)LC-MS/MS显示接受MRgFUS治疗的小鼠表现出与对照组相比，脑干中阿霉素的摄取显着更高，脑干/血浆比率也显著更高（每组n=12；****代表p&lt;0.0001，***代表p&lt;0.001）。

　　3、SickKids医院的Rutka实验室正在探索免疫疗法在DIPG中的效用。Rutka实验室最近发现了一种经过验证的蛋白质靶标PRAME，DIPG特有的，在大脑的其他任何地方都找不到。因此，可以使用免疫疗法靶向PRAME，而对身体其他部位几乎没有伤害。首先，我们正在表征PRAME以确定其功能作用，重要的是，在临床前试验中将其作为CAR-T免疫治疗靶点进行研究。预计这项研究的结果将为创新的临床试验提供信息，旨在改善患有这些复杂和致命肿瘤儿童的预后结果。

　　儿科DIPG的药物靶点和治疗。DIPG的特征在于组蛋白H3中发生的K27M突变

　　以上三例临床实验仅仅是Rutka教授众多脑瘤临床研究的缩影。据悉，Rutka教授所在的SickKids医院进行的临床试验比加拿大任何其他儿科中心都多，而且这个数字还在逐年增加。每项新试验都为针对患者的无法治愈的疾病（如DIPG）进行靶向治疗提供了新的可能性。关于DIPG治疗，SickKids还有诸多患者家庭捐助的基金会用于进一步的临床研究中。

　　如何延长生存期，DIPG患者应如何应对？

　　Step1：看是否有手术指征，进行手术活检：鉴于桥脑重要的生理功能，手术切除对于扩散型桥脑神经胶质细胞瘤是非常危险的。除非临床症状或影像学是不典型的，否则一般不建议手术。可选择世界神经外科领域内对脑干桥脑这一复杂位置肿瘤安全切除极为精通的手术大师评估是否有手术指征十分必要。若有手术指征，可争取最大程度切除，若无手术指征，可选择合适入路进行手术活检，以便后续更精准治疗。

　　Step2：分子病理分型下的靶向治疗：当前，基于分子病理的个体化治疗是精准治疗的重要方面，这首先需要在肿瘤的分子遗传学方面要有一些好的研究，好的突破，才能够为个体化治疗提供基础，而基因检测、病理分型则是关键前提。在Rutka教授的《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma:Clinical Features,Molecular Genetics,and Novel Targeted Therapeutics》研究论文中，其团队根据基因检测和肿瘤的分子遗传学特征，对DIPG更详细的分型，且明确了磁共振引导下的聚焦超声系统（FUS）对于突破血脑屏障（BBB）有重要意义。

　　Step3：精准放疗办法控制肿瘤生长：放疗在DIPG的治疗中不可或缺，质子治疗等现代高科技的精准放疗办法可以尝试，尤其质子治疗儿童脑瘤有着独特优势。相比传统放疗，质子治疗副反应较小，可以极大减少对于肿瘤周围重要神经功能的损伤。从改善脑瘤儿童的预后到降低患有中枢神经系统肿瘤的儿童脑干受损的风险，多项新的研究表明质子治疗具有潜在的益处。

　　Step4：根据自身情况科学选择治疗策略，可参加新疗法、新药治疗：目前关于DIPG的新疗法、新药物层出不穷，患者可依据自身经济条件、病情进行尝试。需要注意的是，很多新疗法、新药还是处在临床试验阶段，费用高，疗法新，大部分还未有长期生存分析报告，其疗效可能也存在个体差异，一定要在神经肿瘤学专家的建议指导下进行选择。同时由于疾病的治疗效果欠佳，目前姑息治疗为主要治疗手术，患者根据自身条件及治疗预期，选择治疗策略，是保守治疗、姑息治疗，还是积极治疗多尝试新的治疗希望。　　

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• 更新时间：2024-01-09 15:20:51

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