胶质瘤-神经元在肿瘤进展中的相互作用

发布时间：2022-11-01 20:21:59 | 阅读：次| 关键词：胶质瘤

神经胶质瘤是较常见的原发性脑瘤种，约占成人中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤的75%一).目前对这种侵袭性肿瘤的治疗方法包括较顺利的手术切除，随后是放疗和替莫唑胺化疗。将来自其他

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　　神经胶质瘤是较常见的原发性脑瘤种，约占成人中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤的75%一).目前对这种侵袭性肿瘤的治疗方法包括较顺利的手术切除，随后是放疗和替莫唑胺化疗。将来自其他领域的肿瘤治疗添加到常规治疗中也导致了患者预后的好转。然而，神经胶质瘤复杂的生物学特性限制了多种治疗方法的合适性，并且患者继续表现出较终的肿瘤复发，该疾病经历了令人沮丧的过程。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是胶质瘤的较高级别(国际卫生组织IV级)，占实体瘤的大于50%,其中位存活率保持在~16个月，具有近乎普遍的致死率。

　　尽管在研究侵袭性肿瘤行为的内在本质方面已经做出了较大的努力，但是对神经胶质瘤的快速增殖、浸润性生长和对治疗药物的耐药性的过程仍然知之甚少。然而，新出现的证据表明，胶质瘤与非胶质瘤脑细胞相互作用的肿瘤微环境(TME)为胶质瘤进展提供了实质性基础。复杂的网络由多种非神经胶质瘤细胞类型组成，包括神经胶质细胞、免疫细胞、血管细胞和神经元。这些不同的细胞组可以通过各种机制被神经胶质瘤损害，形成有助于肿瘤发展的微环境。初步研究指出，干扰神经胶质瘤和非恶性细胞之间的致癌相互作用可能会控制疾病进展。

　　鉴于神经胶质瘤广泛浸润于脑和脊髓内，很少转移到中枢神经系统外，神经元作为神经胶质瘤环境的重要组成部分，潜在地赋予肿瘤发病机理重要的微环境依赖性。胶质瘤和瘤周神经元之间的串扰可能通过不同的方式介导，包括电化学突触、分泌因子、肿瘤微管(TMs)和细胞外囊泡。这种双向的相互作用为恶性细胞的发展提供了广阔的空间；此后，肿瘤浸润的大脑变得生理紊乱，这一过程较终促进了神经胶质瘤的生长。

　　在神经胶质瘤微环境中，小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是辅助神经胶质瘤细胞中神经元调节的主要免疫细胞。小胶质细胞/微颗粒通过介导神经递质功能过程以及释放调节性EVs来发挥其免疫调节作用。基于神经元-小胶质细胞/巨噬细胞-神经胶质瘤的相互作用，可以设计出新的免疫疗法。

　　小胶质细胞通过与神经胶质瘤细胞形成直接接触并分泌生长因子，如BDNF和白细胞介素-10(IL-10)。另一方面，观察到GSCs调节小胶质细胞分泌IL-10，表明可能存在双向通讯过程。通过这种双边交谈，小胶质细胞分泌的IL-10被改变，这可能干扰正常的突触形成。据报道，活化的小胶质细胞能够增加具有周神经元“网”的神经元上的谷氨酸能突触，可能通过小胶质细胞趋化因子C-X-X-X-C基序配体1(CX3CL1)信号传导，促进胶质瘤生长和侵袭。表明小胶质细胞膜上GluA2的缺失导致肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达增加，这反过来可以提高神经元膜上AMPAR的水平。在含有高浓度谷氨酸盐的环境中，神经元上AMPARs表达的增加促进了神经元过度兴奋和死亡。因为GluA2的过表达控制GBM增殖，这种治疗能够同时好转TME和保护神经元。此外，小胶质细胞分泌的IL-β和TNF-α可降低星形胶质细胞中mGlu5的水平，从而损害谷氨酸的摄取并导致细胞外谷氨酸浓度进一步增加。GABA也显示出通过GABA-GABA发挥抗肿瘤作用Ar在神经元-小胶质细胞-肿瘤轴。小胶质细胞释放的IL-1β和TNF-α控制神经元中的γ-氨基丁酸能突触活动，这支持了胶质瘤的生长。总之，tam通过促炎细胞因子作为介质在神经元-神经胶质瘤相互作用中起桥梁作用。因此，靶向小胶质细胞/巨噬细胞为治疗神经胶质瘤提供了一种有希望的策略。

　　集落刺激因子1(CSF-1)由神经胶质瘤细胞产生，并在TAMs。观察到CSF-1控制减少了TAMs的数量和神经胶质瘤的进展在活生物体内，而根据II期临床试验。

　　EVs在小胶质细胞-神经胶质瘤通讯网络中作为二信使发挥重要作用。缺氧条件下的GeV使巨噬细胞向M2型倾斜，这随后表明支持U87细胞的增殖和迁移在试管内和在活生物体内（102).小胶质细胞在由一个星形胶质细胞和两个神经元形成的“三方突触”中起着关键作用。星形胶质细胞-神经元串扰的正常功能依次由小胶质细胞和神经元支持，其调节小胶质细胞(95).神经元通过CX3CL1-CX3CR信号维持小胶质细胞的稳态表型，可能通过调节小胶质细胞的功能在胶质瘤进展中起重要作用。反过来，小胶质细胞衍生的EVs(MEVs)也通过经由MEVs的膜成分增加微型兴奋性突触后电流来介导神经元的生长和活动。此外，已证实MEVs在神经突形成和神经保护中发挥作用，这可能加强神经元-神经胶质瘤回路。此外，控制中性鞘磷脂酶2成功地阻止了EVs从脑中的释放，并加重了帕金森病小鼠模型中的症状，这表明基于EVs的神经元、小胶质细胞和神经胶质瘤细胞之间的串扰可能是治疗干预的一种可能选择(104).

　　通过引入溶瘤病毒(OVs),利用病毒免疫疗法逆转免疫控制环境在理论上是可行的。OVs通过使TAMs向M1表型较化而发挥抗肿瘤作用，这具有上调促炎反应的作用(105).促炎性TME可控制神经胶质瘤的生长。也有可能使用工程mev来操纵神经元-神经胶质瘤回路，以获得更好的肿瘤控制和神经保护。

　　基于神经干细胞的递送系统

　　神经干细胞具有向神经胶质瘤的趋向性，这依赖于生长因子和受体之间的相互作用。神经干细胞的这一特性为开发基于神经干细胞的药物传递系统铺平了道路。在此基础上，用含有肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)基因的腺病毒载体转染的小鼠神经干细胞能够成功地向胶质瘤细胞迁移并表达TRAIL在活生物体内，从而增加肿瘤凋亡的速率。此外，源自骨髓干细胞的表达IL-23的NSCs已被用于在动物模型中治疗神经胶质瘤，其中小鼠的存活时间延长；这些作用归因于CD8+T细胞、CD4+T细胞和自然杀伤细胞。较近，研究人员将溶瘤病毒加载到神经干细胞中，以获得对胶质瘤更合适的治疗效果。巴塔拉-科韦洛以及其他人观察到负载病毒的NSCs成功地向胶质瘤迁移并发挥抗胶质瘤作用在活生物体内。这些发现证明了使用基于NSC的给药系统的可行性和合适性。值得注意的是，研究人员通过使用免疫组织化学和荧光免疫组织化学。更重要的是，Benmelouka以及其他人观察到移植的NSCs能够分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞在活生物体内。因此，神经干细胞可能整合到神经元-神经胶质瘤回路或神经元-神经胶质网络中，并在神经元和神经胶质瘤之间形成NGSs。使用NSCs作为载体来递送药物，包括小分子控制剂、核苷酸(如miRNAs)和寡核苷酸，以精确和合适地靶向受体和通道，可能被证明在神经胶质瘤的治疗中是有益的，这种方法值得进一步研究。

　　光遗传调制

　　新兴的光遗传学工具以其高精度和高顺利性为通过神经元操作治疗神经胶质瘤提供了可能。光遗传工具能够调节神经元膜上受体的激活，这通过神经元-神经胶质瘤活性影响肿瘤行为。在较近的一项探索性研究中，Trks被设计成具有DrBphP的光敏重要模块，称为Dr-Trk光激酶，它被远红外(FR)光成功控制，并被近红外光重新激活。值得注意的是，光学调节可能局限于Dr-Trk的单个分子，而相反，即使选择性化学受体酪氨酸激酶控制剂通常也同时控制几个靶标。此外，FR光的控制作用类似于药理学控制。除了对膜受体的调节作用，光遗传技术也可用于调节神经元活动。已经证明对γ-氨基丁酸能中间神经元的光刺激导致神经胶质瘤增殖受损。感觉刺激促进了神经胶质瘤细胞的生长，而这种作用仅限于视觉皮层中的神经胶质瘤细胞。基于对神经元-神经胶质瘤相互作用的认识，光基因技术因其非侵入性和准确性而具有较大的治疗潜力。

　　神经元样细胞与胶质瘤的共培养

　　神经元类器官主要来源于胚胎干细胞或诱导多能细胞，重现了与人脑中发现的类似的多种结构和功能(113).共培养系统为神经胶质瘤的发展提供了合适的微环境，并与其他TME决定簇相互作用，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和神经元。脑类器官和GSCs构成了一个特别的三维系统，可用于进一步验证上述神经元相互作用因子的功能，包括神经递质和跨突触蛋白(包括NLGN3及其修饰酶ADAM。超分辨率成像技术显示，GSCs通过形成含有突触前囊泡的直接半突触，对成熟神经元产生了增强的趋向性，对其内部结构的完整解释有待进一步研究。值得注意的是，共培养系统为神经胶质瘤侵袭的高级研究和筛选抗侵袭化合物提供了一种“非传统的”方法。单细胞转录组学结合神经器官样细胞为研究胶质瘤异质性和侵袭性以及周围器官样细胞在胶质瘤相互作用中的转录组学特征提供了新的视角。因此，潜在治疗靶点的特异性转录变化被认为能够以患者特异性方式筛选合适药物。一项较新研究积累了胶质瘤患者认知和电生理神经反应的证据，以分析功能整合对临床结果的影响。所获得的结果表明，具有增加的功能连接性的神经胶质瘤通过在某些皮层区域。神经元类器官和神经胶质瘤的共培养作为一种更具特征性和更易获得的工具，在理论上是可行的，可用于研究神经胶质瘤与神经网络的整合，并且该技术可能产生提供认知结果和存活的治疗策略。