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低级别胶质瘤怎么治疗好?儿童为什么会得胶质瘤?

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过去的十年见证了学者们对儿科低级别胶质瘤生物学知识的急剧增长,特别是通过集成基因组学和下一代测序的出现

  中枢神经系统肿瘤儿童常见的实体瘤,神经胶质瘤是中枢神经系统肿瘤的主要组成部分。神经胶质瘤是指大脑或脊柱的神经胶质细胞所产生的中枢神经系统肿瘤,虽然室管膜瘤通常被认为是一个独立的实体。与大多数中枢神经系统肿瘤一样,神经胶质瘤在20世纪头几十年由Harvey Cushing和Percival Bailey首次描述和分类。1970年代以来,神经胶质瘤的发病率一直稳步上升,主要是由于改进的诊断工具和成像,除了增加神经系统服务和干预措施。今天,各级神经胶质瘤占儿童中枢神经系统肿瘤的50%。

毛细胞星形细胞瘤

  毛细胞星形细胞瘤的形态学特征是独特的,其特征是广泛的血管增生、双相结构、罗森塔尔纤维、嗜酸性颗粒体,偶尔也有局部钙化。神经节胶质瘤是另一种神经胶质混合亚型的低级别(1级)胶质瘤,也以颗粒状体和钙化区为特征,同时也表现为双核神经元和囊变。童年的其他低级神经胶质瘤包括室巨细胞星形细胞瘤(一级)、纤丝的/弥漫性星形细胞瘤(二级),pilomyxoid星形细胞瘤(二级)、多形性xanthoastrocytoma(二级),少突神经胶质瘤(二级),和少突星形细胞瘤(二级)。

  近年来,基因组学和分子诊断的进展已经彻底改变了儿科胶质瘤的分类。事实上,这样做的一个效果是将重点从单纯的形态学分类转移到更基于分子的分层上,这不仅提供了更稳健的风险分层,而且提供了治疗新靶点的可能性。

  手术治疗

  低级别胶质瘤的患者主要采用手术切除肿瘤,当然,根据国内外中枢神经系统肿瘤的治疗规范,手术是其一线治疗方案,即使使对于高级别胶质瘤,同样如此。完全切除肿瘤的患者通常不需要任何辅助治疗,可以通过一系列神经影像学监测。然而,完全切除肿瘤可能具有挑战性,且高度依赖于肿瘤的位置,如视路、丘脑、下丘脑和脑干肿瘤位置复杂极为棘手。因此,手术治疗低级别胶质瘤的目的是极大限度的安全手术切除。然而,即使不完全切除,临床证据显示术后预后良好。完全手术切除后的复发是罕见的,但是,如果复发,可以使用其他治疗方法,如放疗和化疗。

  辅助治疗

  决定治疗低度胶质瘤是非常复杂的,通常涉及临床症状和放射学进展的结合。事实上,在许多情况下,仅观察是一种可行的选择,特别是在无法确定疾病是否直接进展的情况下。目前有三种辅助疗法可用于进展性和不可切除的低级别胶质瘤:放疗、常规化疗和靶向治疗。

  1.化疗和靶向治疗低级别胶质瘤的常规化疗有几种一线方法,包括卡铂和长春新碱、TPCV(硫鸟嘌呤、丙嗪、洛莫司汀和长春新碱)和每周单药长春碱治疗。所有这些方法都是耐受良好的,并已显示稳定多达50%的患者的疾病进展。然而,在许多情况下,治疗需要重复2或3次才能完全稳定疾病。如前所述,导致MAPK通路构成性激活的遗传事件经常发生在儿童低级别胶质瘤中,这使其成为一个非常有希望的治疗靶点。另一个有前景的方法是使用贝伐珠单抗,在一个小系列中,已经显示出显著的改善视力,值得进一步研究。针对MAPK通路的不同成分正在探索48种靶向疗法;vemurafenib和dabrafenib都是BRAF抑制剂,目前正在BRAFV600E突变患者中进行研究。BRAF抑制剂dabrafenib也可以与MEK(MAPK kinase pathway)抑制剂联合使用,以调控BRAF活性的负反馈机制为靶点。

  虽然靶向治疗很有前景,但在儿童低级别胶质瘤的靶向治疗中干扰酪氨酸激酶活性可能产生意想不到的效果。一个例子是索拉非尼-一种针对BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit的多激酶抑制剂的II期试验。由于索拉非尼多靶点作用导致肿瘤生长意外加速,本研究提前终止。因此,靶向治疗如BRAF和MEK抑制只能在临床试验的背景下考虑,但确实显示了作为未来一线治疗的巨大前景。

  2.放疗用于低级别胶质瘤,虽然对年龄较大的儿童和化疗方案已用尽的病例有效。虽然SIOP和COG的低级别胶质瘤试验仅包括10岁以下的儿童,但对于年龄较大的儿童外束照射的长期副作用仍需考虑,可以首先考虑化疗。对于所有患有低级别胶质瘤的儿童,20年的总生存率接近90%,因此,治疗的目标应该是在这些儿童过渡到成年的过程中,以疾病稳定性为目标,同时减小化疗的累积毒性。事实上,由于疾病进展和目前的手术、放疗和化疗等治疗方法,靶向治疗的出现有可能提供极好的生存率和降低发病率。某些组织学实体,如多形性黄色星形细胞瘤与其他低级别胶质瘤变种相比预后较差,需要更谨慎的预后,以及研究新的和新的治疗方法。

  在过去的十年里,我们见证了对儿童低级别和高级别胶质瘤知识的爆炸式增长。这可能会导致分子生物学纳入儿童胶质瘤的分级标准,而不是仅仅依赖目前使用的很长的形态变异列表。这有可能细化儿童胶质瘤的风险分级,并为患者带去更精确的治疗,发病率更低。目前,低级别胶质瘤给儿科神经肿瘤学领域带来了巨大的挑战,因为目前的治疗方法有限,但是在方法上已经有了转变,靶向制剂目前正在临床试验的早期阶段进行评估。INC之加拿大James T. Rutka教授对于靶向治疗等新的治疗方向极具心得,也取得了许多全新的临床成果,国内患者可预约INC国家专家听取其第二诊疗意见,或能为治疗决策带来全新思路。

  参考文献:Doi: 10.1177 / 0883073815599259

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