DIPG，英文全称为Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，也称弥漫性内生性桥脑胶质瘤，占儿童脑肿瘤的10%-20%。中位生存期9个月左右，5年生存率低于2%，没有什么比这样的数字更令人绝望，而这却是DIPG弥漫性中线脑干胶质瘤的普遍预后。

　　INC旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会&顾问委员会成员James T. Rutka教授致力于研究各类不同儿童恶性脑瘤的治疗。在Rutka教授的带领下，SickKids医院的 Arthur & Sonia Labatt 脑肿瘤研究中心在儿童难治性中枢神经系统肿瘤治疗领域持续取得突破性进展。

　　尽管DIPG目前缺乏有效的治疗手段，但 Rutka 教授团队积极开展了多项临床试验，不断探索治疗 DIPG 的新方法。下文将详细介绍该团队目前正在推进的三项前沿性临床试验，这些试验或许将为 DIPG 的治疗带来突破性进展。

　　01. 使用疫苗和靶向药攻击特定突变脑肿瘤细胞

　　H3K27位点突变已被证实是儿童DIPG的核心驱动基因变异。尽管该突变与DIPG发生存在明确相关性，但如何破坏正常脑细胞的行为从而导致癌症仍属未解之谜。

　　Rutka教授团队为此构建了系统的研究平台：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在正常神经干细胞中引入H3K27突变及DIPG相关协同突变，建立可模拟肿瘤发生全过程的类器官模型。建立该模型将帮助他们确定癌症发生和发展的最早步骤，并识别使DIPG干细胞难以治疗的特性。

　　目前，Rutka教授团队在鉴定可能引发疾病的正常脑细胞以及开发用于编辑突变所需的技术步骤方面取得了显著进展。

　　02. 新治疗策略：MRgFUS技术，MRI磁共振引导的聚焦超声

　　DIPG病灶区往往保持着完整的血脑屏障(BBB)结构，这道生理屏障在保护中枢神经系统的同时，也阻碍了90%以上的化疗药物渗透到桥脑微环境中，导致系统性化疗难以发挥作用。而MRgFUS技术能够跨越血脑屏障，针对DIPG脑肿瘤的特定区域进行治疗，提高治疗的强度和准确性。

　　Rutka教授的团队率先利用该技术穿透这种高度侵袭性的儿童肿瘤，相关研究成果已发表在《Journal of Controlled Release》期刊上。以下是主要的治疗研究模型和结果。

　　阿霉素对 DIPG 细胞系具有细胞毒性作用

　　A)四种源自患者的DIPG细胞系在多柔比星剂量递增情况下的反应曲线。

　　B)在多柔比星治疗72小时后(使用5 nM和12.5nM浓度)的效果评估。

　　C)通过对三个独立样本的检测，量化每个细胞核中的γH2AX病灶数量。结果显示，与未处理的对照组相比，接受多柔比星治疗的SU-DIPG-4和SUDIPG-17细胞中γH2AX病灶数量显著增加，这表明发生了DNA双链断裂(****表示p<0.0001)。

　　DIPG小鼠模型展现出不同程度的血脑屏障(BBB)渗透性特征

　　A)诱导后100天的MRI成像显示出脑桥弥漫性浸润的T2MR肿瘤(黄色箭头)，且增强扫描无强化现象。

　　B)随着肿瘤体积的增大(170天)，上述观察结果保持一致。

　　C)RCAS DIPG模型显示出增强强化的病灶区域。

　　D)RCAS肿瘤表现出伊文思蓝染料浸出到肿瘤区域内的现象。

　　E)在弥漫性浸润的SU-DIPG-17肿瘤中，未观察到伊文思蓝染料的浸出。

　　F)SU-DIPG-17异种移植物与正常NSG脑干之间在阿霉素摄取方面未显示出明显差异。

　　通过聚焦超声MRgFUS增强血脑屏障(BBB)通透性，显著提高了SU-DIPG-17肿瘤对阿霉素的摄取

　　A)MRgFUS超声定位覆盖了整个T2高信号的肿瘤区域。

　　B & C)对T2序列MR的肿瘤区域进行超声处理后，增强化增强改变在冠状(B)和矢状(C)图像上均很明显，表明成功增强了BBB的通透性和血液循环造影剂的摄取。

　　D)聚焦超声治疗后立即注射伊文思蓝的动物表现出染料渗透入瘤区(黄色虚线)，且无出血性病变的改变。

　　E)LC-MS/MS分析显示，接受MRgFUS治疗的小鼠脑干中阿霉素的摄取量显著高于对照组，脑干/血浆比率也显著更高(每组n=12;****代表p<0.0001.***代表p<0.001)。

　　03. 免疫疗法靶向 =PRAME

　　Rutka教授团队最近发现了一种名为PRAME的蛋白质靶标，该靶标特异性地存在于DIPG中，在大脑的其他区域无法找到。因此，可以利用免疫疗法靶向PRAME，从而最大限度地减少对身体其他部位的伤害。

　　目前，Rutka教授正在对PRAME进行表征，以确定其功能作用，并在临床前试验中探索其作为CAR-T免疫治疗靶点的潜力。这项研究的结果有望为创新性的临床试验提供重要信息，旨在改善患有这些复杂且致命肿瘤的儿童的预后。

儿科 DIPG 的药物靶点和治疗。DIPG 的特征在于组蛋白 H3 中发生的 K27M 突变。

　　INC国际小儿神外大咖

　　教授是世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会&顾问委员会成员之一，发表超过500多篇的文章，在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主，对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验，擅长清醒开颅术、显微手术和被广泛用于治疗恶性脑瘤和癫痫的国际前沿技术激光间质热疗(LITT)技术经验。

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• 更新时间：2025-04-16 15:18:05

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