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【INC国际大咖研究成果】采用功能基因组学方法识别髓母细胞瘤的药物抗性通路

INC国际儿童脑瘤大咖、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会顾问委员会成员之一的 James T. Rutka教授 发表研究 《A functional genomics approach to identify pathways of drug resistance in medulloblastoma》(采用功能基因
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  INC国际儿童脑瘤大咖、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会&顾问委员会成员之一的James T. Rutka教授发表研究《A functional genomics approach to identify pathways of drug resistance in medulloblastoma》(采用功能基因组学方法识别髓母细胞瘤的药物抗性通路),以下是研究简述。

  01. 摘要

  髓母细胞瘤(MB)是儿童中常见的恶性脑肿瘤。尽管对髓母细胞瘤的理解不断深入,但其病因和治疗方法仍存在诸多疑问。髓母细胞瘤被分为四个在人口统计学、临床和分子特征上均不同的亚组,称为WNT、SHH、3组和4组(如综述所述),并进一步划分为更多的分子亚型。虽然WNT通路驱动的髓母细胞瘤患者预后较好,但其他亚型(如SHH亚型,通常局部复发,以及与远处转移相关的3组和4组)的复发率较高。转移性髓母细胞瘤的生物学特性与原发性髓母细胞瘤不同,可能是一种不同的治疗疾病。需要采取方法来识别髓母细胞瘤原发和转移部位的治疗抗性通路,以指导靶向治疗的选择。例如,MET原癌基因在SHH和3组髓母细胞瘤中上调,可以通过小分子抑制剂Foretinib治疗细胞和小鼠模型来靶向。我们利用由Sleeping Beauty转座子诱变系统驱动的自发性转移性髓母细胞瘤小鼠模型,以确定Foretinib在原发性和转移性髓母细胞瘤中的抗性驱动因子和通路。这种方法为同时解析多个肿瘤部位的治疗抗性模式提供了一种创新方法,可以轻松应用于其他癌症系统。

  02. 研究方法

  髓母细胞瘤Sleeping Beauty转座子诱变小鼠模型(Ptch+/−, SB100/SB68. T2Onc),能够以100%的外显率自发性地形成原发性和转移性髓母细胞瘤,被用于识别Foretinib抗性通路(图1a)。该系统能够捕获癌基因和肿瘤抑制基因,这些基因可以通过对转座子插入位点进行下一代测序来识别 [21]。我们之前的研究表明,Foretinib是SHH和3组髓母细胞瘤小鼠模型中MET通路的有效抑制剂(图1b)。在肿瘤形成30-35天后,通过持续的渗透泵将药物输注到脑脊液中,以0.25 μl/小时的速度对小鼠进行28天的Foretinib或载体治疗(图1a)。通过SPLINK PCR结合Illumina高通量测序的配对末端测序,鉴定出耐药的原发性和转移性肿瘤的基因组常见插入位点(gCIS),以确定治疗抗性的遗传驱动因子(图1a)。

图1:使用转座子诱变系统识别髓母细胞瘤中Foretinib抗性的基因。a 描述了用Foretinib治疗髓母细胞瘤小鼠以及鉴定转座子插入位点的步骤示意图。b Kaplan-Meier曲线图,显示接受Foretinib治疗的小鼠总生存期显著提高。

图1:使用转座子诱变系统识别髓母细胞瘤中Foretinib抗性的基因。a 描述了用Foretinib治疗髓母细胞瘤小鼠以及鉴定转座子插入位点的步骤示意图。b Kaplan-Meier曲线图,显示接受Foretinib治疗的小鼠总生存期显著提高。

  03. 研究结果

  我们将Sleeping Beauty转座子系统作为一种概念验证策略,用于识别Foretinib的抗性通路,这种方法可以应用于其他癌症模型和系统。在原发性髓母细胞瘤中,Foretinib治疗小鼠的gCIS模式与对照小鼠高度不同,这支持了原发性髓母细胞瘤的基础机制与接受Foretinib治疗的肿瘤不同的观点(图2a)。在Foretinib治疗的原发性肿瘤中,我们鉴定了已知肿瘤癌基因和肿瘤抑制基因中的特定插入,如Pten、Cdh2、Egfr和Acvr1b(图2a-c)。以两个例子来说,PTEN插入被预测为失活突变,因为它们位于基因的5′端,并且以反义方向引入了一个早期的多聚A转录终止信号。CDH2插入被预测为可能促进CDH2小亚型的表达和/或消除基因长亚型的表达。与癌症体细胞突变目录数据库相比,这些候选基因中的大多数已被证明在癌症中发生了突变,其中一些之前已被认为与脑肿瘤发生有关(图2b)。此外,在原发部位肿瘤中,介导Foretinib抗性的机制主要涉及蛋白质代谢通路,特别是泛素介导的蛋白质降解(图2d)。我们的发现表明,接受Foretinib治疗的髓母细胞瘤小鼠表现出与原发性病变不同的通路改变。通过Sleeping Beauty转座子插入分析鉴定的这些通路,代表了Foretinib耐药髓母细胞瘤的候选驱动因子和潜在靶点。

图2:接受Foretinib治疗的原发性髓母细胞瘤的转座子插入模式存在差异。a 维恩图展示了仅在载体(n=14)或Foretinib(n=12)处理的原发性髓母细胞瘤中存在的统计学显著的gCISs,以及两者共有的gCISs的数量。b 表格显示了原发性髓母细胞瘤中与Foretinib抗性相关的前20个统计学显著基因。与COSMIC数据库对比后,用红色突出显示了在癌症中已被报道发生突变的基因。c Cdh2和Pten中的转座子插入及其方向(红色=反义,蓝色=正义)相对于转录方向(绿色)。d 使用GeneMania对原发性髓母细胞瘤中Foretinib抗性基因进行通路分析。

图2:接受Foretinib治疗的原发性髓母细胞瘤的转座子插入模式存在差异。a 维恩图展示了仅在载体(n=14)或Foretinib(n=12)处理的原发性髓母细胞瘤中存在的统计学显著的gCISs,以及两者共有的gCISs的数量。b 表格显示了原发性髓母细胞瘤中与Foretinib抗性相关的前20个统计学显著基因。与COSMIC数据库对比后,用红色突出显示了在癌症中已被报道发生突变的基因。c Cdh2和Pten中的转座子插入及其方向(红色=反义,蓝色=正义)相对于转录方向(绿色)。d 使用GeneMania对原发性髓母细胞瘤中Foretinib抗性基因进行通路分析。

  传统上,转移性疾病被认为与原发性肿瘤高度相似,因此可能对针对原发性病变设计的治疗同样有效。利用Sleeping Beauty转座子系统,我们表明原发性和转移性髓母细胞瘤表现出不同的遗传改变模式(图3a)。在原发性髓母细胞瘤中鉴定的gCIS包括转录调节因子,如Crebbp和Ep300.而在转移性髓母细胞瘤中则包括与免疫反应相关的基因,如C6、A2m和Pkp2(附加文件1:表S5-S8)。这些数据支持髓母细胞瘤的原发和转移部位由不同的分子机制驱动的观点。接下来,我们询问转移性髓母细胞瘤是否可能与原发性治疗肿瘤相比,演变出不同的或收敛的抗性通路。我们发现,接受Foretinib治疗的转移性髓母细胞瘤表现出与接受载体治疗的小鼠转移部位不同的基因组插入模式(图3b)。此外,在也接受Foretinib治疗的小鼠中,转移性gCIS与原发部位高度不同(图3c)。Foretinib耐药的转移性髓母细胞瘤插入包括Basp1、Flt4、Mllt10和Asxl2(图3d,e),以及涉及细胞代谢的通路(图3f)。这些发现表明,原发性和转移性髓母细胞瘤在分子上是不同的;因此,它们对治疗的反应和抗性可能高度不同。此外,我们证明了功能基因组作图的有效性,可以同时识别不同肿瘤部位的肿瘤发生驱动因子。

图3:接受Foretinib治疗后的转移性髓母细胞瘤中转座子插入模式存在差异。a 维恩图展示了在原发性(n=14)和转移性髓母细胞瘤(n=26)中鉴定为仅有的或共有的统计学显著的gCISs的数量。b 维恩图展示了仅在载体(n=26)或Foretinib(n=22)处理的转移性髓母细胞瘤中存在的统计学显著的gCISs,以及两者共有的gCISs的数量。c 维恩图比较了原发性(n=12)和转移性(n=22)Foretinib处理的髓母细胞瘤中的gCISs。d 表格显示了转移性髓母细胞瘤中与Foretinib抗性相关的前20个统计学显著基因。与COSMIC数据库对比后,用红色突出显示了在癌症中已被报道发生突变的基因。e Basp1和Fcgr4中的转座子插入及其方向(红色=反义,蓝色=正义)相对于转录方向(绿色)。f 使用GeneMania对转移性髓母细胞瘤中Foretinib抗性基因进行通路分析。

图3:接受Foretinib治疗后的转移性髓母细胞瘤中转座子插入模式存在差异。a 维恩图展示了在原发性(n=14)和转移性髓母细胞瘤(n=26)中鉴定为仅有的或共有的统计学显著的gCISs的数量。b 维恩图展示了仅在载体(n=26)或Foretinib(n=22)处理的转移性髓母细胞瘤中存在的统计学显著的gCISs,以及两者共有的gCISs的数量。c 维恩图比较了原发性(n=12)和转移性(n=22)Foretinib处理的髓母细胞瘤中的gCISs。d 表格显示了转移性髓母细胞瘤中与Foretinib抗性相关的前20个统计学显著基因。与COSMIC数据库对比后,用红色突出显示了在癌症中已被报道发生突变的基因。e Basp1和Fcgr4中的转座子插入及其方向(红色=反义,蓝色=正义)相对于转录方向(绿色)。f 使用GeneMania对转移性髓母细胞瘤中Foretinib抗性基因进行通路分析。

  04. 研究结论

  我们的研究识别了髓母细胞瘤细胞可能利用以克服Foretinib抑制的潜在通路,并提供了一种识别其他髓母细胞瘤靶向治疗药物抗性通路的策略。前瞻性地识别这些通路可用于确定可能对耐药的原发和转移肿瘤克隆有效的联合治疗方法。我们的模型进一步表明,原发性和转移性髓母细胞瘤在遗传上是不同的,并且在接受Foretinib治疗时表现出不同的抗性机制。我们的方法的一个局限性是,尽管可以识别驱动通路,但它们可能并不代表耐药人类原发肿瘤中被靶向的精确基因。因此,使用这种Sleeping Beauty方法与耐药原发肿瘤的基因组特征相结合的综合功能小鼠模型,可能会优先考虑介导癌症治疗抗性的通路和特定靶点。最后,我们的数据支持这样的观点,即针对原发部位遗传靶点的治疗可能对转移性病灶无效,并且在治疗下原发性和转移性髓母细胞瘤之间可能发生了不同的遗传进化。

James T. Rutka教授

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  • 更新时间:2025-04-14 13:40:24

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