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高级别胶质瘤的放射治疗效果评估

高级别胶质瘤是脑部的恶性肿瘤,包括了在成人中最常见的原发性脑恶性肿瘤胶质母细胞瘤,以及间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤。弥漫性胶质瘤可根据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变状态和是否存在染色体
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  高级别胶质瘤是脑部的恶性肿瘤,包括了在成人中最常见的原发性脑恶性肿瘤胶质母细胞瘤,以及间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤。弥漫性胶质瘤可根据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变状态和是否存在染色体1p和19q联合缺失来进一步划分[1]。
 
  辅助放疗
 
  高级别胶质瘤为浸润性肿瘤,有镜下病变侵入大体肿瘤周围的脑实质,这通常由放射影像学异常来确定。对残余镜下和大体肿瘤的辅助放疗不能治愈疾病,但与单纯手术或化疗相比,其可改善手术切除后的局部控制和生存情况。
 
  治疗靶点—受累野放疗是高级别胶质瘤患者辅助放疗的标准方法。限制放疗野的理论基础是基于如下观察发现:全脑放疗(whole brain RT,WBRT)后复发的高级别胶质瘤,80%-90%都位于原肿瘤的2cm范围内,而只有不到10%为多灶性。
 
  为覆盖浸润性肿瘤细胞,放疗剂量(常为60Gy)的递送范围包括肿瘤加上放射影像学中看上去正常的边缘组织。大多数情况下,放疗靶区主要通过T2加权MRI[最好采用液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)序列识别]异常区加1.0-2.0cm边缘范围确定。若放疗计划采用的是T1对比增强区,该区通常仅为T2所界定肿瘤区域的一部分,此时常外加2.0-2.5cm的边缘来界定放疗靶区,共接受60Gy的放疗剂量。
 
  放疗剂量选择—为最大化生存获益,放疗剂量需适当。有关恶性胶质瘤放疗的早期研究发现,接受50-60Gy放疗剂量的患者中位生存时间比接受更低剂量术后放疗者长。这些研究确定的胶质母细胞瘤放疗标准目标剂量为60Gy,将其分割为2Gy,以6周时间给予。
 
  尚无比较间变性胶质瘤和胶质母细胞瘤中最佳放疗剂量和方案的数据。然而,许多放射肿瘤科医生采用分割剂量1.8Gy、总剂量59.4Gy的方案治疗Ⅲ级肿瘤,采用分割剂量2Gy、总剂量60Gy的方案治疗Ⅳ级肿瘤,希望对于生存期预计较长的患者,分割剂量降低10%可减少对正常组织的晚期放射效应。
 
  尚无证据显示采用传统分割放疗、超分割放疗、近距离治疗或立体定向放射外科追加剂量治疗使剂量递增超过60Gy能提供进一步获益。在胶质母细胞瘤中采用当代技术对对比增强靶区进行剂量递增放疗目前仍在研究中,也是一项正在进行的临床试验(NCT02179086)的研究主题。
 
  放疗计划和递送方法—三维适形放疗(Three-dimensional conformal RT,3D-CRT)和调强放疗(intensity-modulated RT,IMRT)是两种最常用的高级别胶质瘤受累野放疗的计划和递送方法。
 
  三维适形放疗—与采用二维放疗计划的时期相比,使用三维放疗计划使得受到照射的正常脑组织量显著减少。
 
  目前的3D-CRT运用以CT为基础的治疗计划,用剂量测定软件来制定复合放疗方案。计划性CT和MRI的融合对界定靶区非常有用。最常使用6-8兆伏(megavolt,MV)光子和至少3-4个成角射线束进行照射。
 
  放射肿瘤科医生和医学物理学家及放射剂量测试员协作,共同设计最佳的放疗方案。制定放疗计划时应考虑的事项包括:射线能量、照射野的大小和形状、射线调节、被辐射组织的密度和异质性,以及周围正常组织的辐射耐受性。
 
  调强放疗—IMRT依靠更高级的放疗计划和递送软件而改变穿过每个治疗照射野的射线束形状和放射剂量强度。当放疗靶区与辐射敏感结构毗邻时,IMRT尤其具有优势。IMRT最常采用从不同方向射出的5条、7条或9条治疗射线,每个放疗野由固定方位的射线照射,但穿过放疗野的照射输出随照射时间而不同。(参见“癌症治疗中的放疗技术”,关于‘调强放疗’一节)
 
  容积弧形调强放疗(volumetric modulation arc radiotherapy,VMAT)是一种IMRT,利用弧形递送方式,射线源围绕患者弧形旋转,发出射线进行放疗。VMAT递送效果更好,且所需时间约为IMRT的一半。
 
  IMRT和VMAT已越来越多用于治疗高级别胶质瘤,因为这类方式显著减少了受到大剂量照射的正常组织量,从而可减少放疗相关不良反应[23]。对于辐射敏感结构(如视交叉和视神经)附近的肿瘤,应限制照射剂量,而IMRT和VMAT能够对辐射敏感结构附近的肿瘤靶区实现更好的辐射剂量覆盖。IMRT和VMAT还可用于更安全地逐步增加对肿瘤的放疗剂量,但递送60Gy以上的剂量尚未被证实有任何益处[23,24]。
 
  对脑部进行IMRT最适合的情况可能是放疗靶区邻近辐射敏感结构(如眼部、视神经、视交叉或脑干)时。IMRT的缺点包括对周围非靶区组织的低剂量辐射分布增加,以及放疗计划制定更复杂、需更多时间。
 
  副作用—标准分割脑放疗中发生的急性副作用通常较轻微,可通过基础的支持治疗处理。脑放疗中最常见的毒性反应是乏力、食欲减退、放射性皮炎以及脱发。这些以及其他副作用的处理将单独总结。
 
  脑放疗具有多种潜在的远期并发症,包括对神经认知功能的毒性、放疗诱导的白质脑病和内分泌疾病。与WBRT相比,采用受累野放疗可以降低部分(但非全部)这类毒性反应。不同放疗剂量、患者年龄、接受放疗的脑部区域以及同步治疗情况下,放疗副作用风险也不同。
 
  替莫唑胺同步治疗监测—放疗期间接受替莫唑胺化疗可能引起血液系统毒性和肝毒性。患者在放疗期间需每周检查全血细胞计数以监测血液系统毒性。在基线时、放疗中途和每个替莫唑胺治疗周期(1月为一周期)前都应进行肝生化检查。
 
  最常见的血液系统不良反应是中至重度血小板减少,可见于10%-20%的患者。目前尚未发现放疗会增加出血风险,在轻至中度血小板减少期间可继续安全地使用。对于重度血小板减少(如,血小板计数低于10,000-20,000/μL)患者,某些医生会选择暂停放疗直至血液指标恢复稳定。
 
  大多数患者还会出现一定程度的淋巴细胞减少,可能发生耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia,PJP)。所有在放疗期间每日使用替莫唑胺治疗的患者都应采取预防肺孢子菌肺炎的措施。
 
  辅助化疗在高级别胶质瘤患者中的作用将单独讨论。
 
  老年患者—降阶治疗通常适用于老年高级别胶质瘤患者和体能状态不佳的患者。老年患者中放疗的作用及放疗剂量和方案的可能调整将单独讨论。
 
  对疗效与进展的评估
 
  制定患者治疗决策时,需评估其对治疗的初始反应和监测结果,还要评估疾病进展时的后续问题。
 
  临床和神经影像学随访—在完成放疗后约1个月时进行MRI检查以评估患者的初始反应。尚无正式的临床试验确定治疗后随访的最佳频率。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)的指南推荐,对于高级别胶质瘤患者,放疗结束后约4周应复查MRI,以确定反映放疗和化疗(若有化疗)早期效果的影像学新基线,接下来的2-3年每2-4个月复查1次,之后降低复查频率。
 
  高级别胶质瘤传统上使用Macdonald标准来评估,需要测量对比增强区域。神经肿瘤学反应评估(Response Assessment in Neuro-Oncology,RANO)工作组已提出了修订标准,以解决在评估假性进展患者时,或在评估存在非增强病变患者进展疾病时遇到的问题。
 
  假性进展—假性进展是一种亚急性治疗相关效应,其MRI特征类似于肿瘤进展,最常见于高级别胶质瘤完成放化疗后3个月内。通常做出回顾性诊断,依据为初始治疗至少持续6个月的情况下,影像学表现自行改善或稳定。
 
  假性进展难以同真性进展区分,但如果患者在完成放疗联合替莫唑胺治疗后3-6个月内在大剂量放疗野中出现了新发或扩大的增强病灶,尤其是甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT)启动子高甲基化胶质母细胞瘤患者,则应考虑为假性进展。
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