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WHO 2级胶质瘤全切后还需要放化疗吗?

低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)是一类不常见的、WHO分类为1和2级的、原发的中枢神经系统肿瘤。通常处于非活动状态,但是不少肿瘤最终会演变成致命性的高级别胶质瘤。由于此类肿瘤具有漫长的无症状自然史,对那些病灶局限
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  低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)是一类不常见的、WHO分类为1和2级的、原发的中枢神经系统肿瘤。通常处于非活动状态,但是不少肿瘤最终会演变成致命性的高级别胶质瘤。由于此类肿瘤具有漫长的无症状自然史,对那些病灶局限、症状不多的病人,到底是给予积极的还是延迟的治疗;以及术后放疗和化疗的时机等均无定论。

WHO 二级胶质瘤全切后还需要放化疗吗?

  WHO 2级胶质瘤属低级别胶质瘤,其临床表现及影像学表现的异质性强,风险进一步分层为低风险和高风险肿瘤。低风险患者的定义是年龄小于40岁,接受大体全切除的患者,通常可以进行手术后观察,5年总生存(OS)率为93%。相反,高风险患者(年龄40岁,无论切除与否,或年龄<40岁,接受次全切除/活检)的无进展生存期(PFS)和OS较差。放射治疗肿瘤学组(RTOG)9802研究显示,对于高危LGG患者,在放疗(RT)基础上依次加入丙卡嗪、洛莫司汀和长春新碱(PCV)化疗显著改善中位OS(13.3 vs 7.8年)。由于OS的增加,目前高危2级胶质瘤的治疗标准是术后辅助化疗和放疗。

  总而言之,在辅助治疗方面,需要综合考虑年龄、肿瘤是否完全切除等因素。若确定患者存在高复发风险,术后补充放疗是必要的。

  一、WHO 2级胶质瘤术后治疗策略

  2级胶质瘤术后下一步打算怎么治疗?治疗策略主要是这几个选择:放疗?化疗?放疗+化疗?还是放化疗同步?对于WHO 2级的低级别胶质瘤患者术后放射治疗的应用价值仍存在一定争议,主要在对术后放疗时机和远期放射性神经毒性风险。根据患者预后风险分层结果来制订辅助治疗方案是目前指南推荐的治疗策略。除了放疗是必要手段外,可选择放疗+辅助化疗(Ⅰ级证据);1p19q缺失WHOⅡ级胶质瘤,可优先考虑化疗(Ⅰ、Ⅱ级证据);个体化考虑同步放化疗。NCCN指南推荐中,对于肿瘤未全切或者年龄≥40岁的低级别胶质瘤患者者建议术后辅助放射治疗。对于年龄<40岁且肿瘤全切除的患者,可以选择密切观察,肿留进展后,再进行放射治疗。

  二、术后放疗时机选择

  对于LGG患者,术后立即放疗可改善无进展生存期,但不能改善总生存期。如果患者病情快速进展的可能性较高,或是肿瘤相关症状持续存在,则手术恢复后立即放疗可能会获得最大益处。不同试验对高风险特征的定义各有不同,但包括年龄≥40岁、术前肿瘤较大(如≥5cm)、不完全切除、组织学类型为星形细胞、MIB-1指数升高(>3%)、无1p/19q联合缺失和无IDH突变。

  欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatmentof Cancer,EORTC)22845试验将311例LGG患者随机分配至初始活检或切除后立即接受放疗(总剂量54Gy,6周),或直到进展时才予以治疗。在中位随访将近8年时,与术后不立即予以放疗相比,术后立即放疗显著延长了无进展生存期(中位值5.4年vs 3.7年),但并未影响总生存期(7.4年vs 7.2年)。在无治疗组中,大多数(65%)患者在病情进展时接受了放疗。

  缺乏生存获益提示,放疗可延缓LGG进展,但不能阻止其转化为高级别胶质瘤,而在放射影像学发现进展时给予放疗同样有效。虽然试验并未详细评估生活质量,但观察到接受术后放疗的患者中癫痫发作得到更好的控制。术后立即予以辅助放疗缺乏生存益处,这就证明了将放疗推迟至病情进展时(从而推迟或避免放射相关的潜在毒性)是合理的做法。

  三、WHO 2级胶质瘤全切后还需要放化疗吗?

  很多2级胶质瘤患者手术后会有这样的以后,全切以后还需要放化疗吗?其实仅行外科手术无法治愈LGG患者,所有患者最终都需要接受额外治疗(即放疗和化疗)。一般情况下,全切除患者如果年龄在40岁以下,手术后,可能会建议低风险者进入临床试验或接受观察。

  然而,额外治疗的最佳时机尚不确定,故临床医生在决定术后立即治疗还是延迟治疗时,应根据患者的具体情况来判断。

  现有数据(包括一项将早期放疗与延迟放疗进行了对比的随机试验的结果)提示,术后早期治疗可延长无进展生存期,但并不改善总生存期,而疾病控制方面的获益可被治疗的副作用所抵消,并且其中部分副作用仍未得到充分研究。

  在判断LGG患者是否需立即接受术后治疗时,需考虑的因素包括:是否存在肿瘤相关的症状;是否有提示结局更差的危险因素,包括年龄≥40岁、术前肿瘤体积较大(如≥5cm)、不完全切除、组织学类型为星形细胞、MIB-1指数升高(>3%)、无IDH突变和无1p/19q联合缺失。

  然而,单个危险因素是相对的(包括年龄≥40岁的临界值),并且存在生物连续性,认识到这点非常重要。此外,目前没有达成一致认同的低风险与高风险定义,不同试验中有关风险的定义也各不相同。

  四、NCCN指南中关于WHO 2级胶质瘤术后辅助治疗相关介绍

  弥漫性星型细胞瘤

  弥漫性星型细胞瘤是一种不常见的、生长缓慢的2级胶质瘤。最常发生于20至40岁的年轻人,但也可能发生于儿童和老年人。大多数成人弥漫性星型细胞瘤出现在大脑半球。大脑半球负责推理、学习、情绪重要功能,以及解释触觉、听觉和视觉等感觉。弥漫性星形细胞瘤的早期症状是惊厥发作和头痛。其他常见症状是惊厥发作和身体一侧无力(轻偏瘫)。

  弥漫性星型细胞瘤的边缘不清晰。弥漫性(或浸润性)表示它们会蜿蜒生长进入周围的正常脑组织。这导致其很难通过手术完全切除。

  治疗

  全切除是治疗的首要目的。手术后的病情可以分为低风险或高风险。

  低风险——年龄在40岁以下且进行全切除者为低风险。手术后,可能会建议低风险者进入临床试验或接受观察。

  高风险——40岁以上或接受次全切除术(或开放活检/立体定向活检)者为高风险。对高危人群的治疗可能涉及临床试验。否则,治疗通常为先进行放射疗法,然后采用PCV或替莫唑胺进行化疗。有时,会在替莫唑胺化疗同时和之后进行放射疗法。

  上述风险类别可能有例外。您的医生还会考虑肿瘤的大小以及您是否有任何突变或神经系统问题。

  生物标志物

  IDH——带有IDH1突变的2级弥漫性星形细胞瘤通常表明与无IDH1突变的类似星型细胞瘤相比生存期较长。

  少突胶质瘤

  少突胶质瘤是一种罕见的、生长缓慢的2级胶质瘤。大多数少突胶质瘤发于尤其是40至60岁间的成人。男性发病率略高于女性。

  少突胶质瘤通常见于大脑的额叶和颞叶。这些区域的肿瘤可导致惊厥发作、头痛、无力和言语问题等症状。其中最常见的是惊厥发作。大约60%的少突胶质瘤患者会在诊断前出现惊厥发作。

  治疗

  低级别少突胶质瘤的治疗与低级别星形细胞瘤相似。理想情况下,应手术切除全部或几乎全部肿瘤。手术后的2级少突胶质瘤患者可分为低风险和高风险人群。

  低风险——年龄在40岁以下且进行全切除者为低风险。手术后,低风险者可以进入临床试验或接受观察。

  高风险——40岁以上或部分切除者为高风险。最好的治疗选择可能是临床试验。否则,治疗通常需要先放疗再放化疗(PCV或替莫唑胺)或放疗和化疗相结合。

  生物标志物

  同时发现IDH突变和1p/19q共缺失才能确诊少突胶质瘤。

  IDH——2级少突胶质瘤中的IDH1或IDH2通常表明生存期较长。

  1p/19q共缺失——2级少突胶质瘤中的1p/19q共缺失较有可能对替莫唑胺化疗反应良好。

  TERT启动子甲基化——发现该生物标志物与IDH突变和1p/19q共缺失同时出现时,有助于确认少突胶质瘤的诊断。

  五、特别注意:儿童WHO 2级胶质瘤术后可以放疗吗?

  由于儿童对放疗的耐受性更差,特别是高剂量的放疗对患儿的生长发育造成严重的影响。24Gy以上照射可使智商下降,3岁以下患儿放疗后的智能损伤会影响其未来生存质量;丘脑下部-垂体放疗总剂量25~50Gy,即可发生发育障碍,乳汁异常分泌等垂体功能不全,一般在放疗后2~9年发病。生长发育期儿童椎体照射量达20Gy以上时,可出现明显的椎体发育障碍,由此造成受照射椎体的形状、大小异常。如患儿接受全脊柱照射,日后即可出现上身短、下身长的体型及由此而发生的胸廓畸形,甚至引起身高低于正常标准。同理如作一侧脊柱照射,可造成脊柱侧弯畸形,尤其放疗颈部时,更易造成歪颈。在作脊柱照射及胸腹部肿瘤放疗包括脊柱时,脊髓通常不同程度地受到照射,如超剂量照射可能出现一过性放射性脊髓病,其典型临床表现为低头时向足跟部放射的麻木感。该症状可自愈,也可能继之出现肢体麻木无力、运动障碍,即为慢性放射性脊髓病的临床表现。因此,儿童放疗时注意限制总剂量,增加分割次数,尽量不合并化疗或尽量限制化疗药物的剂量,尽可能减少放疗的损伤。

  近几年,技术的进步也催生了放疗领域的新式“武器”——质子束疗法(Proton Beam Therapy,也称质子治疗),相对比传统X射线放疗,质子治疗适用于胶质瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤等多种脑肿瘤,能精准“打击”癌细胞且副作用小,进而有助于提高患者5年生存率以及生活质量,对于患者可以说是极为友好的“放疗利器”。尤其对于儿童脑瘤患者来说,可以避免有常规化疗引起的听力丧失、认知功能障碍、智力影响等。

  六、总结

  对于WHOⅡ级的低级别胶质瘤患者术后放射治疗的应用价值仍存在一定争议,主要在

  对术后放疗时机和远期放射性神经毒性风险。根据患者预后风险分层结果来制订辅助治疗方案是目前指南推荐的治疗策略。NCCN指南推荐中,对于肿瘤未全切或者年龄≥40岁的低级别胶质瘤患者者建议术后辅助放射治疗。对于年龄<40岁且肿瘤全切除的患者,可以选择密切观察,肿留进展后,再进行放射治疗。

  参考资料:

  1.   1、2021 NCCN脑胶质瘤患者指南
  2.   2、doi:10.1002/cncr.31158
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