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胶质母细胞瘤患者或有新希望,神外领域正取得这些新进展

目前的治疗标准包括极大安全切除后再进行外束放疗,同时使用替莫唑胺(TMZ),然后维持TMZ 6-12个月。
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  多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是脑肿瘤中常见的恶性原发肿瘤,占全部中枢神经系统恶性肿瘤的45%,占全部中枢神经系统恶性肿瘤的80%。该病的发病率为每10万人年3.19例,在男性中发病率是女性的1.5倍,在白人中发病率是黑人的2倍。目前的治疗标准包括极大安全切除后再进行外束放疗,同时使用替莫唑胺(TMZ),然后维持TMZ 6-12个月。在这种治疗模式下,新诊断的GBM患者的中位总生存期(OS)为12-18个月。影响预后的因素包括切除程度(EOR)、Karnofsky在诊断时的表现状况和肿瘤分子亚分类。尽管有广泛的研究,预后在过去十年中没有明显改变。本文盘点了国际新技术,供胶质母细胞瘤患者参考。

胶质母细胞瘤患者或有新希望

  “加强版”化疗技术

  BCNU硅片是一种经食品和药物管理局批准用于复发性GBM的技术,目前正在积极研究以这种方式提供的替代化疗。基于导管的对流增强分娩(CED)是一种很有前途的技术,目前正在几个临床试验中应用。CED采用正压输注,绕过血脑屏障,将含有治疗剂的溶质直接注入脑实质。与基于扩散的方法相比,该技术具有优越的药物分布,并且有可能调节压力和流速,使药物直接分布到肿瘤区域。目前的临床试验利用术中MRI的力量,通过将输液与MRI造影剂混合,并在输液过程中进行连续MRI扫描,实时可视化药物分布。临床试验研究清洁能源使用对传统化疗不穿过血脑屏障(如伊立替康)(NCT02022644),以及MDNA55等形式的免疫疗法,这是一个融合蛋白包括转基因白介素4与绿脓杆菌外毒素的修改版本。这种药物通过结合肿瘤细胞上的白细胞介素4受体来靶向肿瘤细胞,然后通过假单胞菌内毒素传递细胞毒素。

  另一个克服血脑屏障的策略是瘤内基因治疗。使用逆转录病毒复制载体基因转移平台提供基因转移到癌细胞的临床试验正在进行中。其中一个开放标签阶段是直接将逆转录病毒注射到肿瘤中,将基因胞嘧啶脱氨酶导入肿瘤细胞。一旦这种酶在肿瘤细胞内表达,系统给予的前药氟胞嘧啶在肿瘤细胞内转化为特异性的活性物质5-氟脲嘧啶,这也会导致基于早期1期和临床前研究的免疫激活。2/3期试验已经完成登记,数据正在成熟。

  靶向治疗

  除了改善药物给药,许多研究正在进行,以改善化疗,寻找新的靶向药物和更个性化的药物方法。被靶向的途径包括DNA修复、肿瘤生长、细胞凋亡、侵袭和血管生成。改善当前治疗的一个策略是克服TMZ耐药性。聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶1 (PARP1)是一种对DNA修复至关重要的酶,在胶质母细胞瘤干细胞中上调。胶质母细胞瘤干细胞被认为是导致肿瘤复发的细胞类型,因为它们可能对放化疗不敏感。由于化疗和放疗依赖于DNA损伤,一种方法是通过抑制PARP抑制同时抑制DNA修复机制。有几个正在进行的临床试验中使用不同的PARP抑制剂结合TMZ对新诊断和放射胶质母细胞瘤包括1/2期试验使用olaparib OLA-TMZ-RTE-01 (NCT03212742)和新诊断的2/3 placebocontrolled阶段试验调查veliparib GBM的甲基化管理催化剂(NCT02152982)。与TMZ (NCT01026493、NCT01390571和NCT03150862)一起,Parp1也在反复发作的环境中被研究。恶性胶质瘤的一个有吸引力的靶点是表皮生长因子受体,因为表皮生长因子受体扩增在大约50%的胶质母细胞瘤中可见。一些临床试验已经调查了EGFR的使用,但是有一种化合物显示了一些早期的前景是cepatuxizumab mafodotin (Depatux-M),或ABT-414。这是一种抗体药物偶联物,使用靶向EGFR的单点抗体depatuxizumab,偶联抗菌剂单甲基auristatin F (mafodotin)。最近报道了depatuizumab mafodotin联合TMZ治疗复发性GBM伴有EGFR扩增的患者的一期试验,结果显示6个月的OS为72.5%;然而,观察到明显的眼部毒性。这些结果导致了将Depatux-M与标准放射治疗和TMZ联合用于新诊断和GBM的随机安慰剂对照临床试验的发展,其结果正在等待中(NCT02573324)。靶向治疗和GBM的另一个令人兴奋的策略是一种个性化的医学方法,可以分析每个患者肿瘤上的生物信息学,包括癌症基因组和蛋白质组以及转录组数据。这些数据可以根据具体的肿瘤靶点、药物敏感性和免疫抑制因素,为每个患者制定合理的治疗策略,并可导致多药联合。一项正在进行的研究正在INC旗下世界神经外科顾问团(WANG)的专家成员、美国神经学医师协会副主席Mitchel Berger 教授 (美国)所在的旧金山的加州大学进行,该研究正在对可手术切除的GBM (NCT03681028)患者的复发肿瘤组织进行下一代测序,以研究实施个体化治疗策略的可行性。这类试验的目标是创造一种个性化的药物方法,更合理地为每个患者选择药物和药物组合。改善患者合理选择药物的替代途径正在改变我们设计GBM临床试验的方式。这一进展在GBM AGILE(胶质母细胞瘤自适应、全球、创新学习环境)试验中得到了特别强调,这是一项2/3期反应自适应随机化平台临床试验。本试验使用贝叶斯反应自适应随机化方法,对新诊断和复发性GBM评估多种治疗策略,目标是将有效疗法与患者亚型匹配。它的目的是评估多种治疗方法,扩大那些显示有效的治疗手段,放弃那些无效的治疗手段,并为似乎正在获益的特定肿瘤亚型患者增加治疗手段。第一种药物(recorafenib)最近被挑选出来,并将与新诊断的未甲基化GBM和复发性GBM患者的标准治疗进行比较。

  免疫治疗策略

  癌症的一个标志,特别是GBM是免疫抑制,人们对通过细胞、免疫接种和免疫调节治疗策略来调节免疫系统来治疗GBM非常感兴趣。检查点抑制剂在复发和新诊断的人群中被仔细研究。在复发性GBM (Checkmate , NCT0201771)中,首次使用nivolumab(程序性细胞死亡1抑制剂)和贝伐珠单抗进行的大型随机临床试验没有显示任何OS改善,两个治疗组12个月的OS为42%。 Nivolumab也正在MGMT甲基化(CheckMate548)和未甲基化(CheckMate-498)新诊断人群中进行调查,数据正在成熟(NCT02617589和NCT02667587)。其他程序性细胞死亡1抑制剂也在积极研究中,包括pembrolizumab,它在伴或不伴贝伐珠单抗的GBM复发患者的2期试验中进行研究。与checkmates -143相似,OS无显著差异,结果与贝伐珠单抗单药历史对照相似(NCT02337491)。 Pembrolizumab在一项最近发表的多机构随机开放试点研究中,对可手术切除的复发性胶质母细胞瘤患者进行了Pembrolizumab治疗,并显示出治疗复发性GBM的前景。可手术切除的复发性GBM患者26例,随机分配予新辅助治疗pembrolizumab(术前开始治疗,术后继续治疗)或切除后辅助治疗。pembrolizumab新佐剂治疗组患者的OS显著改善为417天,而辅助治疗组为228.5天(P?0.04)。这种改善被认为是由于新辅助人群中肿瘤浸润淋巴细胞的功能激活,导致肿瘤微环境中的干扰素应答。需要进一步研究检查点抑制在新诊断人群和复发人群中的使用,以完全了解其在GBM治疗中的作用,因为在给药时间和时间上可能有细微差别。此外,在即将进行的临床试验设计中,检查点抑制正与病毒和疫苗结合作为一种多模式疗法。

  需要特意注意的是,只要有可能,极大程度的安全切除是处理胶质母细胞瘤的第一个干预措施。切除术为诊断,脑减压,细胞减少提供了组织,并且在许多回顾性研究中都与延长生存期有关。当然,可能还有一些影响胶质母细胞瘤切除范围和生存率之间关系的协变量和混杂因素,它们最终可能还会影响结果和试验中测试的其他治疗干预措施。这需要极富经验和专业能力的神外专家进行评估。INC国际神经外科医生集团之James T. Rutka教授极为擅长胶质瘤的综合治疗,巴特朗菲教授善于极大程度切除脑瘤并提高患者生活品质,Mitchel Berger教授对于靶向治疗、免疫治疗等新技术极具经验。国内患者可预约INC国际专家远程咨询以获取其第二诊疗意见,再综合评估治疗方案后再做决策。

  参考文献:

  1.   1. Mitchel Berger. Management of Glioblastoma, Present and Future . 2019
  2.   2. Doi: 10.1016 / j.nec.2020.08.002
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