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【INC国际大咖研究成果】非编码RNA在胶质母细胞瘤中的新兴生物学概念和潜在治疗意义

INC国际儿童脑瘤大咖、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会顾问委员会成员之一的 James T. Rutka教授 发表研究 《Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications》(非编码
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  INC国际儿童脑瘤大咖、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会&顾问委员会成员之一的James T. Rutka教授发表研究《Noncoding RNAs in Glioblastoma: Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications》(非编码RNA在胶质母细胞瘤中的新兴生物学概念和潜在治疗意义),以下是研究简述。

  01. 简要总结

  自人类基因组计划完成以来,非编码RNA(ncRNA)作为一种重要的遗传调控因子逐渐受到关注。包括微小RNA(miRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、环状RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA)在内的多种ncRNA类别已被证明在控制发育和疾病过程中发挥重要作用。在本文中,我们讨论了ncRNA在调控胶质母细胞瘤(GBM)形成和进展中的潜在作用,以及利用ncRNA的诊断和治疗潜力的可能策略。

  02. 摘要

  非编码RNA(ncRNA)作为一种新型的基因组调控因子,开启了一个分子生物学的新纪元。随着先进的基因测序技术的发展,人们发现了多种不同的ncRNA类别,包括微小RNA(miRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、环状RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA),这些RNA与许多重要的发育和疾病过程相关,并正在作为临床和治疗靶点进行研究。胶质母细胞瘤(GBM)是成人脑部最常见且最致命的癌症,分子表型研究表明,多种ncRNA在其发病机制中经常出现失调。此外,ncRNA还调控胶质瘤生物学的许多重要方面,包括肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡、血管生成和自我更新。在此,我们概述了不同类别ncRNA的生物合成过程,讨论了它们的生物学作用以及它们与胶质瘤形成的相关性。最后,我们讨论了在临床上针对ncRNA进行治疗的潜在方法。

  03. 微小RNA:小而强大的基因调控机器

  微小RNA(miRNA)或许是研究最为深入且特征描述最为详尽的一类非编码RNA(ncRNA)。它们是长度在17至22个核苷酸之间的短链内源性RNA,能够在转录后调控基因表达并介导基因沉默。1993年,Victor Ambros及其同事在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中发现了首个miRNA,当时他们描述了一种由lin-4位点编码的小RNA,这种小RNA在线虫胚胎后发育事件中控制细胞时序身份方面发挥着至关重要的作用。自最初发现以来,已在271种不同生物体中发现了总计48.860个成熟miRNA。此外,在人类中,已注释了大约1917个发夹前体和至少2654个成熟miRNA。大约一半(46%)的人类miRNA是基因内的,并从蛋白质编码转录本的内含子中加工而来,而相对较少的来自外显子。其余54%的miRNA则独立产生于基因间区的非编码pri-miRNA转录本,并受自身启动子调控。毫无疑问,miRNA构成了更为丰富的基因调控分子类别之一,并且由于其能够影响蛋白质编码基因的表达,对于正常发育至关重要。因此,它们的异常表达与多种疾病过程相关也就不足为奇了。

图1:微小RNA(miRNA)

  图1:微小RNA(miRNA)
非编码RNA(ncRNA)在胶质母细胞瘤(GBM)标志性过程中的调控作用。非编码RNA可以调控与胶质瘤相关的多个标志性过程,包括控制细胞增殖和凋亡、调节肿瘤细胞的迁移和侵袭能力、调控治疗反应、自我更新和血管生成。

  图2:非编码RNA(ncRNA)在胶质母细胞瘤(GBM)标志性过程中的调控作用。非编码RNA可以调控与胶质瘤相关的多个标志性过程,包括控制细胞增殖和凋亡、调节肿瘤细胞的迁移和侵袭能力、调控治疗反应、自我更新和血管生成。
图3:非编码RNA与胶质母细胞瘤关键特征的相互作用。非编码RNA可以与胶质母细胞瘤(GBM)的几个关键特征相互作用或进行交流。

  图3:非编码RNA与胶质母细胞瘤关键特征的相互作用。非编码RNA可以与胶质母细胞瘤(GBM)的几个关键特征相互作用或进行交流。
图4. 环状RNA(circRNA)和piRNA的生物合成。(A)环状RNA(circRNA)由前体mRNA通过反向剪接生成,连接5'剪接位点和上游3'剪接位点。外显子环状RNA(ecircRNA)通过RNA结合蛋白(RBP)驱动的环化或套索驱动的环化生成,后者涉及由于前体mRNA转录过程中RNA的部分折叠而导致的外显子跳跃。外显子内含子环状RNA(EIciRNA)在生物合成过程中保留内含子,而环状内含子RNA(ciRNA)则从前体mRNA中切除的套索内含子衍生而来。(B)piRNA从前体piRNA簇转录而来,并从单链前体转录本中加工。它们随后被加载到Piwi或PIWIL1(或其同工型PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4)上。或者,它们通过乒乓循环扩增,在此过程中,与反义piRNA相关的PIWI蛋白切割piRNA前体的正义链,反之亦然。乒乓通路沉默目标转座子的表达,同时扩增piRNA序列。

  图4. 环状RNA(circRNA)和piRNA的生物合成。(A)环状RNA(circRNA)由前体mRNA通过反向剪接生成,连接5'剪接位点和上游3'剪接位点。外显子环状RNA(ecircRNA)通过RNA结合蛋白(RBP)驱动的环化或套索驱动的环化生成,后者涉及由于前体mRNA转录过程中RNA的部分折叠而导致的外显子跳跃。外显子内含子环状RNA(EIciRNA)在生物合成过程中保留内含子,而环状内含子RNA(ciRNA)则从前体mRNA中切除的套索内含子衍生而来。(B)piRNA从前体piRNA簇转录而来,并从单链前体转录本中加工。它们随后被加载到Piwi或PIWIL1(或其同工型PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4)上。或者,它们通过乒乓循环扩增,在此过程中,与反义piRNA相关的PIWI蛋白切割piRNA前体的正义链,反之亦然。乒乓通路沉默目标转座子的表达,同时扩增piRNA序列。

图5:靶向非编码RNA的治疗策略。(A)靶向ncRNA的三种常见方法示意图。i. 核苷酸类分子(如反义寡核苷酸ASOs、锁核酸LNAs和吗啉寡核苷酸MOs)可与目标RNA结合,并利用内源性RNase H1促进RNA切割。ii. RNA干扰(RNAi)涉及使用短干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA),并通过RNAi诱导的沉默复合体(RISC)特异性降解目标RNA。iii. CRISPR-Cas9基因编辑通过目标特异性单向导RNA(sgRNA)和特异性切割基因组位点的Cas9核酸酶在基因组水平进行修饰。(B)递送ncRNA治疗药物有两种可能的方法:肿瘤内局部递送或全身递送。然而,全身递送的主要挑战之一是克服血脑屏障。为了增强递送效率,核苷酸类治疗药物和siRNA可以被封装在纳米粒子中。siRNA还可以通过与载体分子的化学偶联或通过修饰有聚乙二醇(PEG)的自组装脂质纳米粒子进行递送。shRNA和sgRNA可以通过使用溶瘤腺病毒进行递送。
图5:靶向非编码RNA的治疗策略。(A)靶向ncRNA的三种常见方法示意图。i. 核苷酸类分子(如反义寡核苷酸ASOs、锁核酸LNAs和吗啉寡核苷酸MOs)可与目标RNA结合,并利用内源性RNase H1促进RNA切割。ii. RNA干扰(RNAi)涉及使用短干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA),并通过RNAi诱导的沉默复合体(RISC)特异性降解目标RNA。iii. CRISPR-Cas9基因编辑通过目标特异性单向导RNA(sgRNA)和特异性切割基因组位点的Cas9核酸酶在基因组水平进行修饰。(B)递送ncRNA治疗药物有两种可能的方法:肿瘤内局部递送或全身递送。然而,全身递送的主要挑战之一是克服血脑屏障。为了增强递送效率,核苷酸类治疗药物和siRNA可以被封装在纳米粒子中。siRNA还可以通过与载体分子的化学偶联或通过修饰有聚乙二醇(PEG)的自组装脂质纳米粒子进行递送。shRNA和sgRNA可以通过使用溶瘤腺病毒进行递送。

  图5:靶向非编码RNA的治疗策略。(A)靶向ncRNA的三种常见方法示意图。i. 核苷酸类分子(如反义寡核苷酸ASOs、锁核酸LNAs和吗啉寡核苷酸MOs)可与目标RNA结合,并利用内源性RNase H1促进RNA切割。ii. RNA干扰(RNAi)涉及使用短干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA),并通过RNAi诱导的沉默复合体(RISC)特异性降解目标RNA。iii. CRISPR-Cas9基因编辑通过目标特异性单向导RNA(sgRNA)和特异性切割基因组位点的Cas9核酸酶在基因组水平进行修饰。(B)递送ncRNA治疗药物有两种可能的方法:肿瘤内局部递送或全身递送。然而,全身递送的主要挑战之一是克服血脑屏障。为了增强递送效率,核苷酸类治疗药物和siRNA可以被封装在纳米粒子中。siRNA还可以通过与载体分子的化学偶联或通过修饰有聚乙二醇(PEG)的自组装脂质纳米粒子进行递送。shRNA和sgRNA可以通过使用溶瘤腺病毒进行递送。

  04. 结论与未来方向

  非编码RNA作为一类新型的生物调控因子,在肿瘤发生过程中发挥着多种功能。随着测序技术的发展,人们发现了多种不同的非编码RNA类别,包括微小RNA(miRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、环状RNA(circRNA)和piwi相互作用RNA(piRNA),它们均可能是胶质瘤生物学中的潜在参与者。这些非编码RNA在胶质母细胞瘤(GBM)中经常出现失调,并调控胶质瘤发展的多个方面,包括细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡、血管生成和自我更新。由于它们的生物合成、长度和机制的多样性,需要开发更系统的方法来帮助理解它们在GBM治疗靶点中的动态变化。此外,由于许多非编码RNA具有组织特异性表达,它们可以作为潜在的预测和预后生物标志物进行研究,以预测治疗结果以及对化疗和放疗的耐药性。未来的研究还应关注其他非编码RNA类别(如小核仁RNA和tRNA)在胶质瘤发展中的作用。

  此外,核酸治疗手段(包括反义寡核苷酸ASOs、锁核酸LNAs和吗啉寡核苷酸MOs)可用于靶向非编码RNA,并在体外和体内调控其表达。这些治疗手段的修饰方法及其递送和生物利用度的提高,使得非编码RNA在临床治疗中的靶向成为现实。然而,需要更好地了解核酸治疗的脱靶效应和潜在毒性。CRISPR-Cas9是另一种可用于靶向非编码RNA的令人兴奋的技术,但需要进一步研究以充分了解其影响和应用。总之,非编码RNA代表了一类令人兴奋的生物分子,可用于调控GBM的许多标志性特征,并可被利用以更好地管理该疾病的进展

James T. Rutka教授

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  • 更新时间:2025-04-10 11:17:52

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