脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的36.1%，发病率为7.61/100000。它们起源于蛛网膜脑膜上皮细胞，因此属于颅内轴外肿瘤。正如其他神经肿瘤实体（如胶质瘤）一样，目前正在努力将分子图谱纳入诊断工作，以便更好地描述脑膜瘤的生物学行为，并随后指导个体化治疗。在2016年更新的世界卫生组织（WHO）分类中，脑膜瘤的分级和分类没有进行重大修订，只是引入了脑侵犯作为非典型脑膜瘤诊断的标准。脑膜瘤鉴别诊断难点有哪些？
 

 

　　成像特征

 

　　迄今为止，基于神经影像学的脑膜瘤分级价值一直较低。在一项对120例脑膜瘤患者的回顾性研究中，明确的磁共振成像特征(如模糊的肿瘤-脑界面、阳性包膜强化和异质性肿瘤强化)显示与较高的世卫组织等级相关。据报道，扩散加权磁共振成像对肿瘤分级的结果相互矛盾。在对177例脑膜瘤患者的回顾性研究中，DW-MRI在确定脑膜瘤的组织学行为和区分组织病理学亚型方面都没有价值。相反，术前DW-MRI对表观扩散系数的评估显示与77例脑膜瘤患者的组织学分级呈负相关。脑膜瘤分型的磁共振灌注研究很少，现有的证据也是矛盾的。在一项小规模的试点研究中，24名脑膜瘤患者接受了动态氧分压检查18f]-氟-乙基)-L-酪氨酸(18可以观察到不同模式的时间-活动曲线结合肿瘤与脑的比率能够区分高等级和低等级的脑膜瘤。

 

　　组织学特征

 

　　如上所述，脑膜瘤神经病理学检查的挑战通常不是实体的识别，而是亚分型和分级。世界卫生组织的分类识别了15种脑膜瘤亚型:9名分配给世卫组织一级，3名分配给世卫组织二级和三级。连续分型和分级的标准完全基于组织学。在ⅰ级脑膜瘤中，9种变异由细胞学或组织结构特征来定义。例如分泌颗粒的存在，产生了分泌性脑膜瘤世卫组织一级的诊断，或纤维脑膜瘤世卫组织一级中富含胶原的基质中的梭形细胞。然而，多种不同的组织学模式可以在不同程度上出现在同一肿瘤中，使得亚分型倾向于相当大的观察者间和取样偏差。缺乏确切的亚型划分可能会限制世卫组织一级肿瘤的临床相关性。然而，更高级别的诊断是基于类似的纯组织学标准。如果检测到有丝分裂活性增加，则诊断为世卫组织二级非典型脑膜瘤，与一级肿瘤中发现的任何组织学模式无关。作为有丝分裂活性增加的阈值，目前的分类建议在10个显微镜高倍视野(HPF)(即约0.16毫米)中使用≥4个有丝分裂像2每个)或≥5个有丝分裂像，如果肿瘤有明显的细胞增多。此外，还有一系列可供选择的标准:高细胞密度、多形性、坏死、“片状”生长、高核/核比。如果其中3个存在，不典型脑膜瘤可以在没有增加有丝分裂活性的情况下诊断。最后，脑侵犯的组织学证据是世卫组织二级非典型脑膜瘤的另一个独立标准，在世卫组织分类的最新更新中新引入。

 

　　除了世卫组织二级非典型脑膜瘤的这些多重标准外，粘液基质中的透明细胞组织学和索状生长模式也提供了二级诊断，即世卫组织二级透明细胞或脊索样脑膜瘤。观察到具有这些特征的脑膜瘤倾向于具有更具攻击性的行为，因此将其统称为世卫组织二级。然而，这些变异是如此罕见，以至于研究预后相关性的研究不得不依赖有限的病例数。类似地，三级脑膜瘤被定义为“明显的恶性组织学”和“明显升高的有丝分裂活性”，通常被视为每10 HPF≥20个有丝分裂数字，然后被称为间变性脑膜瘤世卫组织三级。血管周围假乳头状生长或横纹肌样细胞的形成也可符合三级，称为乳头状或横纹肌样脑膜瘤世卫组织三级。

 

　　最近的研究对其中一些标准的可靠性提出了质疑。脑侵犯是世卫组织二级非典型脑膜瘤的一个标准，在最近的三份报告中，脑侵犯与复发风险增加无关。在最近的另一项研究中，当缺乏恶性肿瘤的其他标准时，横纹肌样细胞学并不表明复发风险增加。因此，更新的世卫组织分类建议，只有当这些细胞学特征伴有增殖增加时，才能诊断为世卫组织三级横纹肌样脑膜瘤。尽管在放射治疗肿瘤学组的对比研究中，组织学分级的一致性高达87.2%，评价标准的高度主观性是一个正在辩论的问题。基于生物标志物的风险分层有望提高分类的预测能力。

 

　　分子概况

 

　　脑膜瘤是最早发现细胞遗传学异常的肿瘤之一:丢失了22q的一个拷贝经常伴随着剩余基因的突变NF2等位基因影响60%-80%的脑膜瘤。随后的研究发现，细胞遗传学畸变的积累，最常见的是1p、10和14q的丢失，与恶性肿瘤和复发风险有关。因此，提出了新的考虑染色体畸变的分级算法。然而，它们在预后准确性和细胞遗传学分析成本方面优于世卫组织分类，使得这种方法在常规诊断应用中不可行。

 

　　在过去的4年中，脑膜瘤的高通量测序极大地提高了对脑膜瘤分子畸变的认识。此外NF2突变，复发性突变AKT1,高年资军医(senior medical officer),PIK3CA,KLF4,TRAF7,POLR2A,PRKAR1A，和豆腐乳被发现了。要不是由于豆腐乳，它们相互排斥地发生于NF2大多数情况下是突变。此外，激活热点突变AKT1和KLF4通常与基因突变同时发生TRAF7。未检测到的确切热点TRAF7。相反，突变分布在编码的WD40结构域的整个序列中TRAF7蛋白质。有趣的是，其中一些突变或突变组合与不同的肿瘤定位或组织学亚型相关。AKT1/TRAF7和高年资军医(senior medical officer)突变主要影响具有脑膜上皮组织学的基底脑膜瘤。KLF4/TRAF7突变型脑膜瘤实际上总是与肿瘤中分泌颗粒的出现有关，因此，从分子水平上定义了世卫组织一级分泌型脑膜瘤。这些发现可能具有诊断和治疗影响。突变抑制剂akita television秋田电视,高年资军医(senior medical officer)，和PIK3CA这一新的见解可能很快被应用于脑膜瘤的新治疗方法。第一批临床试验已经开始(例如，NCT02523014).

 

　　如上所述，细胞遗传学异常已被证明与恶性肿瘤和复发风险有关。然而，这些标记都没有被证明与预后相关。相比之下，启动子区的突变端粒酶催化亚基与组织学相同的脑膜瘤相比，与复发风险增加和无进展生存期缩短密切相关，但是端粒酶催化亚基野生型状态。因此，端粒酶催化亚基可能成为侵袭性更强的脑膜瘤的第一个分子生物标志物。正在…端粒酶催化亚基突变只影响大约6%–8%的脑膜瘤，需要进一步的研究和试验来确定所有脑膜瘤亚型的可靠标志物。

 

　　最近对全基因组脱氧核糖核酸甲基化谱的研究区分了6个不同的分子类别，它们与更均匀的临床过程相关。基于甲基化的分类系统比基于形态学的世卫组织分类具有更高的预测能力。具体而言，世卫组织一级组织学但复发风险高的患者和世卫组织二级肿瘤中复发风险较低的患者分化较好。此外，相关亚型的数量可以从目前公认的15种组织学变异减少到6种临床相关的分子类别，每一种都具有特征性的分子特征。