James T. Rutka（鲁特卡）教授作为世界神经外科学院前院长，在儿童神经外科领域拥有超过三十年的深入研究经验。其团队在脑肿瘤分子分型、精准医疗、新型药物治疗及微创外科技术等方面持续取得进展，为全球罹患复杂神经系统疾病的儿童提供了新的治疗希望。近期，其团队发表了题为《Multidisciplinary Management of Optic Pathway Glioma in Children with Neurofibromatosis Type 1》（NF1儿童视路胶质瘤的多学科管理）的研究论文，以下为该研究内容的简要概述。

摘要

　　1型神经纤维瘤病（NF1）在人群中的发病率约为1/2000至1/3000，该病患者中有约15%会并发视路胶质瘤（OPG）。鉴于临床表现及相关发病率存在较大变异性，针对患有NF1合并OPG的儿童，临床实践中需要采用多学科协作的方式进行诊断与管理。然而，各学科间的协调与定期信息交流常常存在不足。在此，我们基于团队多年的临床经验，系统描述了一条由多学科团队共同构建的诊疗路径与协作网络。文中详细阐明了不同团队成员的角色定位，以及随着时间推移对诊疗方案所进行的适应性调整。

　　我们开展了一项回顾性单中心观察性研究，纳入了自1990年至2021年间在我院（The Hospital for Sick Children）接受诊疗的儿童患者。纳入标准包括：符合NF1的临床诊断标准、经影像学和/或组织病理学确诊为OPG、且年龄在18岁以下。将那些在其他医疗机构接受主要治疗的患者排除在本研究之外。研究采用标准化的数据收集表格，从每位患儿的健康档案中提取相关信息。使用均值和百分比来描述NF1合并OPG儿童患者的临床特征。预后结局的分析则采用了Kaplan-Meier估计法。

　　研究结果显示，从1990年到2021年，共有1337名儿童在我院接受长期随访。其中，有195名（占比14.6%）被诊断为OPG，包括94名（48.21%）女性和101名（51.79%）男性。其中150名患者拥有完整的诊疗数据可供分析。确诊时的平均年龄为5.31岁。在150名患者中，有62名（41.3%）病情保持稳定且未接受任何针对性治疗，而其余88名（58.7%）患者在其疾病进程中至少需要接受一种治疗干预。

　　患者的平均随访时间为8.14年。整个队列的总生存期达到23.6年，期间共记录到5例死亡事件。

　　一个专门的NF专科诊所，其核心成员包括儿科医生和专职护士，通过提供规律的随访服务，在NF1儿童的管理体系中扮演着至关重要的角色。该诊所负责识别具有OPG发病风险的儿童，并根据临床需要，协调转诊至神经放射科及其他相关专科医生。所有确诊儿童每年均需接受眼科专科评估。由皮肤科、遗传学科、神经肿瘤科、神经放射科、神经外科、眼科及儿科共同组成的多学科团队，为患儿提供综合性的诊疗服务。

　　基于以上实践，我们得出结论：通过采用多学科团队协作的模式，并由一个中心化的专科诊所进行统筹协调，能够显著优化对NF1合并OPG儿童的诊疗与护理质量。

引言

　　1型神经纤维瘤病（NF1）是一种遗传性神经皮肤综合征，其发病率大约在1/2000至1/3000之间。NF1的临床特征通常在儿童期开始显现，最为常见的表现是多发性牛奶咖啡斑。该疾病以多变且与年龄相关的方式，影响着患儿的多个器官系统、生长发育以及神经认知状态。作为一种家族性肿瘤易感综合征，NF1的特征在于存在多系统肿瘤，这些肿瘤具有潜在的恶性转化风险，并且是该人群死亡率的主要决定因素。

　　视路胶质瘤（OPG）发生于大约15%至20%的NF1儿童患者中。这类肿瘤沿着视神经通路分布，可能累及单侧或双侧视神经、视交叉、交叉后结构（包括下丘脑）以及视辐射。尽管这些肿瘤在病理学上通常被归类为低级别胶质瘤，但其生物学行为可能表现出一定的侵袭性，从而导致临床病程具有高度可变性，这也使得治疗模式的选择变得尤为复杂。

　　许多患有NF1和OPG的儿童在早期并无明显症状。然而，部分患儿会出现临床症状，主要包括视力进行性下降以及性早熟，这凸显了早期识别与诊断的重要性。遗憾的是，尽管定期进行影像学与眼科评估，仍有一部分儿童在开始治疗前就已出现进行性的视力丧失，这使得临床管理更具挑战性，并强调了优化筛查与随访策略的必要性。

　　当前的治疗选择主要包括观察等待、外科手术、化学治疗以及放射治疗。所有这些治疗决策均基于当前的共识，即当肿瘤在MRI上显示出明确的进展迹象和/或对视力构成直接威胁时，才启动积极的治疗干预。

　　鉴于OPG通常不适合进行完全性手术切除，其主要治疗手段依赖于化学治疗。OPG可能引发的其他后遗症还包括内分泌功能缺陷，以及原发性或继发性的神经心理功能受限。由于该疾病本身具有多样的特征和临床异质性，近年来倡导采用多学科协作模式进行诊疗和复杂决策的呼声日益增高。然而，所涉及专科医生的数量众多，有时可能会干扰协调的信息交流、顺畅的转诊以及规律的随访，从而给这些患者的诊断与管理带来实际困境。

　　2007年，儿童肿瘤基金会在美国建立了一个神经纤维瘤病专科诊所网络，旨在标准化对NF1个体的诊疗水平，目前该网络已涵盖美国境内的63家认证诊所。我院于1990年建立了NF专科诊所。本研究旨在系统描述我们过去三十年来在NF1相关OPG儿童诊疗方面的经验、护理标准的演变历程、观察到的治疗模式变化，以及患者队列的详细特征。

材料与方法

研究设计与患者队列

　　研究纳入了自1990年至2021年间，在加拿大安大略省多伦多市的病童医院（The Hospital for Sick Children）被诊断并接受治疗的、患有NF1和OPG的儿童。研究对象来源于我院的NF1患者登记处，其医疗记录编号与另一个数据库（儿科脑肿瘤项目登记处）中保存的信息进行了交叉核对。

　　满足以下所有标准的患者被纳入本研究：

　　（1）符合美国国立卫生研究院（NIH）的临床诊断标准和/或经NF1基因检测确诊；

　　（2）通过神经影像学检查（MRI和/或CT）确诊为OPG；

　　（3）年龄在18岁以下；

　　（4）在本院（HSC）接受全程诊疗与随访。

数据提取

　　从电子病历系统中提取数据，内容包括在每位患儿整个诊疗过程的不同时间点所记录的人口统计学信息、临床表现、影像学资料以及随访数据。

诊断与治疗

　　对诊断和治疗流程进行了专门的回顾，包括首次神经影像学检查的日期与类型、后续检查的顺序、观察期与治疗期的持续时间、治疗方式及具体类型（化疗、手术或放疗的具体方案）以及治疗相关的并发症。对于接受手术干预的病例，查阅病历以获取组织病理学结果。记录治疗后的结局、更改治疗方案或重新开始治疗的指征，并将这些信息与神经影像学、眼科检查以及临床结果相关联。主要结局定义为总生存期，即从确诊之日到最后一次随访或死亡之间的时间段。

健康监督

　　从婴儿期至18岁，所有确诊或疑似患有NF1的儿童，均按照美国儿科学会发布的健康监督指南，每年在儿科NF专科诊所接受随访评估。同时，这些儿童每年也在小儿眼科诊所进行评估，并由多学科团队的其他成员根据需要进行随访。

　　下图展示了参与NF1及相关OPG患者诊断与管理的所有专科示意图。

研究结果

一般人口统计学特征

　　在1990年至2021年期间，于NF专科诊所接受随访并登记在相关数据库中的NF1儿童共计1337名。其中，有195名（14.6%）患者通过影像学检查被诊断为OPG并符合研究纳入标准，包括94名（48.21%）女性和101名（51.79%）男性。

诊断情况

　　OPG的诊断均通过神经影像学检查确立，其中19例通过CT检查确诊，131例通过MRI检查确诊。有30名（20%）患者是作为NF1常规筛查流程的一部分接受了神经影像学检查从而发现OPG，而14名（9.3%）患者的OPG发现属于偶然（因其他原因进行神经影像学检查时发现），并因此进一步调查而确诊NF1。其余106名患者首次诊断性影像学检查的临床表现和症状详见表1。

　　共有53名患者获得了组织病理学诊断，具体分型包括：非特指性低级别星形细胞瘤（20例）；毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级）（27例）；毛黏液样星形细胞瘤（WHO II级）（2例）；纤维性星形细胞瘤（WHO II级）（1例）；以及节细胞胶质瘤（1例）。另有61名患者通过基因检测确认为携带NF1基因突变。

治疗管理

　　在150名拥有完整数据的患者中，有62名（41.3%）病情保持稳定且未需要任何治疗，而88名（58.7%）患者在其疾病过程中至少接受过一次治疗。在通过MRI筛查诊断为OPG的30名患者中，有10名（33%）在其临床病程中最终需要治疗。在14名OPG为偶然发现的患者中，有4名（29%）最终接受了治疗。

　　初始管理策略为观察等待的患者有84名（56%），其次为初始即接受化疗的患者29名（19.3%），以及初始接受联合治疗的患者21名（14%）。前期单独进行手术干预的患者有16名（10.7%），手术方式包括活检（3例）、肿瘤减瘤术（7例）和肉眼全切术（6例）。初始管理决策的详细列表见表2。

　　主要的一线治疗是化疗，共有74名（49.3%）患者接受了化疗（一线治疗使用的具体化疗方案见表3）。其中，有35名（23.3%）患者因肿瘤进展（27例）或化疗相关副作用（8例）而需要更换多种化疗方案。共有12名（8%）患者接受了放射治疗，其中包括10名将放疗作为二线治疗的患者。有8名（5.3%）患者需要将延迟性肿瘤切除作为二级治疗方案。在其疾病过程中，有30名（20%）患者出现了临床和影像学上的脑积水征象，并通过脑室腹腔分流术（24例）、第三脑室造瘘术（2例）、Ommaya储液囊置入术（1例）以及联合方法（3例）进行了治疗。

　　治疗模式从20世纪90年代的前期手术为主，转变为2000年以后以化疗作为一线治疗。此外，化疗药物的类型也随着时间的推移发生了变化，近年来从使用长春新碱/卡铂方案转变为更多地使用长春花碱。

　　放射治疗仅在150名患者中的12名中得以应用，并且在过去15年中未对任何患者进行放疗。治疗分布的详细概述见表3。

　　有100名（66.7%）患者接受了神经心理学测试，其中识别出65名（65%）患者存在学习障碍，29名（29%）患者存在其他心理健康问题（例如自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍等）。

临床结局

　　患者的平均随访时间为8.14年。研究期间共有5名患者死亡。对于其余存活的患者，末次随访时的状态经影像学和/或临床评估确定为：病情稳定132名（88%）、疾病进展6名（4%）以及完全缓解7名（4.7%）。完全缓解定义为OPG在影像学上完全消退。

　　在一线治疗后观察到肿瘤进展并需要进一步治疗干预的患者有61名（40.7%），其中包括初始仅观察的84名患者中的22名（26.2%），以及初始接受化疗的29名患者中的15名（51.7%）。二线治疗包括开始或更改化疗方案（43名，28.6%）、放射治疗（10名，6.7%）和手术治疗（8名，5.3%）。表2列出了每位患者所接受的全部治疗概况。

　　接受治疗组患者的总生存期为25.23年，而未接受治疗组（观察组）为24.49年（见下图3）。整个队列的总生存期平均为23.6年。在随访至10年时，治疗组的累积生存率为96.7%，非治疗组为97.1%。

　　在末次随访时，有29名（19.3%）患者被记录到存在持续的视觉功能缺陷，其中包括11名（7.3%）单侧视力丧失和5名（3.3%）双侧视力丧失的患者。表4提供了NF1合并OPG患者所有临床特征的完整列表。

讨论

　　在本研究中，我们回顾了1990年至2021年间在HSC治疗的150名NF1合并OPG儿童的临床病程。治疗模式的转变在这项回顾性研究中变得显而易见，并将在下文中进行详细讨论。此外，通过细致的分析，我们得以阐明本机构已建立的诊疗路径、这些路径随时间的演变，以及它们在多学科协作环境中所发挥的整合作用。

治疗模式的转变

　　虽然在20世纪90年代，手术和放疗曾是OPG的主要治疗方法，特别是在进行诊断性活检后联合放疗和/或化疗，但进入2000年后，针对OPG实施外科手术干预的病例数量出现了显著下降。

　　这一变化与我们脑肿瘤项目的启动时间相吻合，该项目旨在减少低级别胶质瘤治疗相关的副作用，并根据NF1和OPG儿童的年龄与症状特点，建立标准化的治疗方法，重新审视这些复杂患者的最佳治疗策略，并探讨手术的作用与风险。与前期其他治疗方式相比，积极手术在延缓OPG肿瘤进展方面的益处难以明确证实。我们的队列中包括16名接受前期手术治疗的患者。其中10人（包括8名因孤立性视神经胶质瘤而行全切术的患者，以及2名接受减瘤术的患者）后续未需要任何进一步治疗。然而，这个病例数量尚不足以得出关于肿瘤减容对无进展生存期（PFS）影响的比较性结论。关于手术相关的并发症，我们报告在总共39名接受全切或减瘤术的患者中，有8名在术后出现了严重的神经后遗症，包括偏瘫、局灶性神经功能缺损和癫痫，这突显了先前文献中报告的手术并发症风险。尽管如此，手术在NF1合并OPG患者中的作用仍存在争议。直到最近，除了对于伴有严重眼球突出和/或单眼完全失明的单侧视神经病变允许进行根治性切除外，对于这些肿瘤的外科管理尚无明确共识。针对治疗相关脑积水或作为挽救性治疗的手术干预，遵循不同的论证逻辑，应针对每位患者的具体情况进行个体化讨论。

　　在过去的二十年中，放疗在NF1和OPG儿童患者中的应用下降更为显著。

　　过去，放疗曾被认为是治疗OPG的有效方法，其10年无进展生存率可高达90%。然而，多项研究报告了OPG患者接受放疗后的长期副作用，包括内分泌异常、脑血管疾病、不良视力结局、继发性恶性肿瘤以及神经认知缺陷，尤其是在大脑处于发育阶段的年轻患者中。因此，放疗已成为一种最后手段的治疗选择，仅保留给青少年患者，以及那些已无其他化疗或靶向治疗选择的患者。

　　在我们机构，过去31年中共有12名NF1合并OPG的儿童接受了放疗，其中11名是在2000年之前（即我们脑肿瘤项目启动时）接受照射的。其中有两名患者在放疗后出现了烟雾病，需要进行脑血管重建手术。然而，目前已有更新的放疗技术，例如质子束放疗和立体定向放射外科。这些技术在NF1合并OPG患者中已显示出积极的短期疗效，根据其当前正在研究的长期结局，未来可能成为潜在的（挽救性）治疗选择。

　　除了主要治疗转向化疗之外，我们还观察到用于NF1和OPG儿童的一线化疗方案发生了额外变化。

　　根据先前的建议，我们在20世纪90年代主要使用的方案是长春新碱和卡铂的联合方案。直到2007年出现了一个分界点，主要处方变为单独使用长春花碱，或最近也使用长春花碱联合贝伐珠单抗。这一变化是对其他化疗方案常见不良反应的回应，包括神经毒性、超敏反应、耳毒性、不孕症、烷化剂的其他长期毒性，或依托泊苷导致的继发性恶性肿瘤风险增加。有趣的是，与不伴有NF1的患者相比，NF1患者的无进展生存期（PFS）显著更优，这确定了长春花碱是NF1合并OPG儿童的最佳化疗药物。

　　最近，长春花碱联合贝伐珠单抗的方案已成为治疗OPG的一个有前景的选择。目前其在NF1和OPG患者中的应用主要针对难治性病例，直到进一步的研究阐明其对临床结局的综合影响。

筛查（MRI方案）

　　在过去十年中，是否对NF1儿童进行OPG的常规MRI筛查一直是一个存在争议的话题。尽管OPG在NF1人群中的发病率较高，但目前并不推荐将脑部MRI作为筛查工具，因为在没有视觉症状或眼球突出的情况下，MRI阳性发现通常不构成立即的治疗指征。

　　系列视觉功能评估目前被认为是筛查OPG的标准工具，包括从确诊起至8岁每年进行一次视觉评估，之后每两年一次直至18岁。

　　然而，对最年幼的儿童（他们也是发生OPG风险最高的群体）进行可靠的眼科检查可能具有挑战性，并且需要相关的专业知识。

　　鉴于MRI成像是一项昂贵、耗时的检查，在年轻患者（大多在5-6岁之前）中通常需要使用镇静剂或麻醉，其成本、全身麻醉风险以及医疗资源消耗，超过了在NF1患者中进行系列筛查性MRI检查所带来的益处。此外，少数研究报告了低级别OPG存在自发消退的现象。考虑到这些方面，将主要依靠眼科和临床筛查作为OPG诊断标准的建议已在我们机构实施，并由我们的NF专科诊所进行协调。

NF专科诊所的作用

　　首先，疾病的复杂性及其对综合诊断和长期随访的要求至关重要，这超出了肿瘤科医生、神经放射科医生、神经外科医生或眼科医生等单个专科医生的能力和工作范围。患有NF的儿童可能同时表现出多种临床特征，并且始终存在发生恶性肿瘤的风险，这可能对他们的预期寿命产生重大影响。这导致了对高强度护理的需求、多个专科的协调以及持续检查结果的整合。

　　其次，诸如现有肿瘤快速扩大、慢性疼痛和神经功能缺损等症状需要立即就医、专门的检查和及时的治疗。对症状进行年龄特异性的监测以及对患者及其家长的教育在管理NF1患者中非常重要，这应由专门从事NF诊疗的儿科医生来提供。我们的NF1诊所成立于1990年，由3名儿科医生和一名护士组成，迄今为止已为1337名NF1儿童提供护理。其作用主要体现在三个方面，包括NF1的诊断、定期随访以及新发恶性肿瘤的筛查。

　　患者在就诊时接受全面的诊断性检查，包括根据家长/患者意愿进行的基因检测，随后是每年一次的定期随访。除了眼科（眼科评估是规范化随访计划的一部分）之外，根据临床需求和诊断，会将患者转诊至其他相关专科。为NF1儿童建立这个中心化的专科诊所后，患者护理的协调性以及他们维持规律随访的情况得到了显著改善。

　　最后，我们还观察到NF1诊所在审查和更新其他专科的检查结果，以及以综合方式收集所有NF相关临床特征的数据方面具有显著优势。这种集中化的监督可能有助于护理质量的优化和机构内部的质量评估。

结论

　　本报告证实了OPG自然病程的复杂性、其对多学科协作管理的需求，以及中心化整合的NF1专科诊所所能发挥的有益作用。治疗策略在过去几十年中经历了一些变化，并将持续优化。专门的NF专科诊所代表了NF1合并OPG儿童护理网络中的一个关键组成部分，它支持协调多个多学科诊所，提供专门和全面的护理，此外还通过集中收集这些患者的数据服务于流行病学研究。鉴于这种整合作用，专门的NF1诊所应成为对NF合并OPG患者进行多学科管理的常规组成部分。

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• 更新时间：2026-04-07 10:57:31

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