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胶质瘤化疗的周期

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原发性脑肿瘤包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合少突星形细胞瘤(图1)。这些肿瘤起源于大脑的支持组织神经胶质,被称为神经胶质瘤。除了这种不同类型的分类之外,这些肿瘤还根据低级(或世界卫生组织二级)和高级肿瘤(或

  原发性脑肿瘤包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合少突星形细胞瘤(图1)。这些肿瘤起源于大脑的支持组织——神经胶质,被称为神经胶质瘤。除了这种不同类型的分类之外,这些肿瘤还根据低级(或世界卫生组织二级)和高级肿瘤(或世界卫生组织三级或间变性和世界卫生组织四级或成胶质细胞瘤)中间变性特征的存在进行分级。一级胶质瘤是界限清楚的胶质瘤,如果完全切除是可以治愈的。二至四级胶质瘤属于所谓的弥漫性胶质瘤,目前尚无有效的治疗方法。在过去的10年里,关于化疗在神经胶质脑瘤中的作用已经发生了很大的变化。本综述的目的是描述目前胶质瘤的治疗标准,此外还关注靶向治疗,例如血管生成抑制剂。目前,这类药物引起了广泛关注,但是这类药物在弥漫性神经胶质瘤中的作用还没有确定。

胶质瘤

  图1:胶质瘤的类型和世界卫生组织等级分类

  胶质瘤的标准治疗

  治疗从手术开始,尽可能安全地切除肿瘤。脑瘤手术有三个功能:获得组织学诊断,通过迅速缩小肿瘤体积来改善患者的状况,以及最终改善预后。如果不可能进行有意义的切除,必须进行活组织检查以获得用于诊断的组织。虽然没有随机研究显示大范围切除对生存有益处,但无控制的研究表明更大范围的切除有助于生存。采用先进的外科和影像技术,更有可能实现安全的广泛切除。

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  在随机试验中,放射治疗是第一种被证明对高级别胶质瘤患者有效的治疗方法。术后放射治疗60 Gy,30-33次,1.8-2.0 Gy,将胶质母细胞瘤的中位生存期从3-5个月提高到8-10个月。传统技术或高剂量技术(即间质性近距离放射治疗或立体定向放射治疗)的较高放射治疗剂量尚未被证明更为成功。许多中心给出了一个简短的放射治疗计划(例如,14分之3戈瑞;1C类)至预后不良的老年患者(65-70岁以上,中度临床症状,仅活检)。对于预后非常差的患者(例如,表现不佳的老年患者),当认为治疗的负担不会超过非常有限的生存益处时,通常采用姑息性支持策略。

  早期的研究调查了辅助化疗(主要是亚硝基脲)在新诊断的高级别胶质瘤(世界卫生组织三级和四级)中的作用,结果显示辅助化疗的生存率仅略有增加,且在统计学上无显著意义。

  因此,在欧洲的大部分地区,辅助化疗并不被认为是新诊断的高级胶质瘤标准治疗的一部分。在欧洲,直到最近,化疗主要用于放疗后复发的高分级(世卫组织三级和四级)肿瘤,在这种情况下,使用替莫唑胺或普鲁卡因、CCNU(洛莫司汀)和长春新碱(PCV)化疗的组合。下面讨论了几项试验的近期结果,显示了经典细胞毒性化疗在神经胶质瘤中的早期作用。

  近年来,血管形成抑制剂(血管生成抑制剂)在胶质母细胞瘤中得到广泛评价,特别是血管内皮生长因子信号通路的抑制剂。血管内皮生长因子由缺氧肿瘤细胞表达并释放到血流中,导致肿瘤中的血管生成。特别是贝伐单抗(一种抗循环血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体)和西地拉尼(血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)已被广泛研究。

  胶质瘤化疗的周期研究:重点论述胶母的化疗

  新诊断的胶质母细胞瘤

  欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)26981/NCIC·CE3对563名胶质母细胞瘤患者进行的随机三期研究表明,放疗联合替莫唑胺化疗(60 Gy放疗,每日30次,每次2 Gy,每日75 mg/m2替莫唑胺,随后以150-200mg/m的剂量辅助六个周期的替莫唑胺在第1-5天,每4周),与单纯放射治疗相比,显著提高了生存率。一项小规模的随机二期研究显示了类似的结果。EORTC研究的长期随访证实了最初发表的结果(化疗死亡的危险比:0.6;95%置信区间:0.5–0.7];。联合放化疗将2年生存率提高到27%,而单纯放疗后为11%。联合治疗组的5年生存率为10%,而单纯放疗组为2%。有了这些结果,替莫唑胺的化学放射治疗成为全世界公认的胶质母细胞瘤患者的标准治疗。

  复发性胶质母细胞瘤

  在欧洲,一项针对复发性胶质母细胞瘤的随机二期研究导致替莫唑胺的注册。在这项研究中,与用丙卡巴嗪治疗的对照组相比,用替莫唑胺治疗后发现6mo-PFS显著改善(心率:1.47;95%置信区间:1.11–1.95)。尽管替莫唑胺组的中位生存期延长了1.5个月,但这种差异并不显著。用替莫唑胺进行的单臂研究显示了相似的结果。19-21%的6mo-PFS也显示在这种情况下替莫唑胺化疗仅是边缘有效,胶质母细胞瘤的ORR为5-10%。尽管大多数复发的胶质母细胞瘤患者将接受过替莫唑胺的治疗,但加拿大的一项研究表明,替莫唑胺对复发的胶质母细胞瘤仍然有效,且替莫唑胺的无治疗间隔为>3个月。

  胶质瘤化疗的未来展望

  在过去的十年中,从复发性疾病的化疗转向新诊断肿瘤的辅助治疗。此外,对预测辅助化疗反应性的分子因素有了更好的理解。

  替莫唑胺放化疗是目前新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方法。两项研究表明,在老年胶质母细胞瘤患者中,化疗比单纯放疗更有效o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶发起人。此外,已经表明在新诊断的胶质母细胞瘤的放化疗中加入贝伐单抗并不能提高生存率。对于复发的胶质母细胞瘤,可以考虑用洛莫司汀治疗或用替莫唑胺再治疗(对于无替莫唑胺间隔时间较长的患者),但效果不佳。此外,贝伐单抗联合洛莫司汀可能在复发性胶质母细胞瘤中发挥作用,目前正在进行一项充分有力的三期试验(EORTC 26101)。到目前为止,其他“靶向”疗法效果不佳。

  目前复发胶质瘤的治疗效果相当有限,建议这些患者参加旨在改善预后的临床试验。尽管患者选择仍可改善,但目前可用的细胞毒性药物不太可能进一步提高疗效。这意味着为了进一步改善结果,需要新的药物。这需要更多的研究。

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