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高级别胶质瘤第一次手术如何选择?

胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤,年发病率约为4/10万~5/10万。高级别胶质瘤预后差,胶质母细胞瘤的中位总生存期为14.4个月。高级别胶质瘤相对于低级别胶质瘤而言,肿瘤的恶性程度更高,治疗效果更差。在目前的治疗模式下,
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  胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤,年发病率约为4/10万~5/10万。高级别胶质瘤预后差,胶质母细胞瘤的中位总生存期为14.4个月。高级别胶质瘤相对于低级别胶质瘤而言,肿瘤的恶性程度更高,治疗效果更差。在目前的治疗模式下,即使通过显微外科手术先将肿瘤切除,然后再通过放化疗、肿瘤电场治疗等综合治疗,高级别胶质瘤的最终复发几乎不可避免。高级别胶质瘤第一次手术如何选择?

高级别胶质瘤第一次手术如何选择?

  深部或多灶性肿瘤

  通过结合使用计算机影像和立体定向装置,神经外科医生可精确定位肿瘤行深部脑活检。无框架立体定向技术建立了术前三维肿瘤体积和患者体表标志的计算机化联系。这种联系使神经外科医生能够基于术前影像了解活检期间手术器械在颅内的三维位置。

  对于在脑部不可切除区域(如基底节或丘脑)存在局灶性病变的患者,立体定向影像引导下脑活检是一种精确且安全的诊断操作,诊断率约为90%。并发症发生率高达15%,最常为暂时性神经功能障碍(10%)、活检部位出血(8%)和永久性神经功能障碍(4%)。操作相关死亡率为1%-2%。尽管罕见,但已有肿瘤沿立体定向活检通道播散的报道。

  对于同时含有增强和非增强成分的肿瘤,应对增强区域进行活检,以获取代表肿瘤最高级别部分的诊断组织。

  PET和MRS均已用于确定肿瘤的代谢活跃区,从而提高立体定向脑活检的准确性[17-20]。这些技术主要用于研究中,尚未在临床上广泛用于该目的,因为结构性MRI通常能够提供足够的信息来指导最佳活检部位。

  手术可及的肿瘤

  在手术可及部位的高级别胶质瘤初始采用切除术治疗。最大限度切除肿瘤的同时保留神经功能是高级别胶质瘤患者初始治疗的重要目标,必须权衡手术切除范围与保留神经功能。

  现有的观察性研究证据表明,积极切除可改善功能状态,可能延长生存期。有多种先进的术前和术中技术运用到了患者治疗中,以帮助达成这些目标。

  一项研究纳入了来自1988-2000年全美住院患者样本的38,000多例幕上脑肿瘤手术住院患者,发现了3个重要趋势:脑肿瘤手术的住院患者死亡率随时间下降;治疗集中在手术量较大的医院,更高比例的此类手术在这些医院实施;手术量大的医院中死亡率较低[23]。对于开颅术,每年入院不超过5例的医院死亡率为4.5%,而每年入院42例及以上的医院死亡率只有1.5%。尚不清楚这些趋势是否会影响远期结局。

  术前影像学检查—术前功能性MRI和弥散张量白质束成像可在术前确定受累和正常的脑部区域并进行脑功能定位,从而更好地确定肿瘤体积并尽可能减小功能(如言语和运动)区的手术损伤。除了通过功能性MRI定位运动皮质区等皮质功能区,弥散张量成像目前可以显像从言语、运动和视觉通路传导功能任务信息的皮质下传导束。

  术中技术

  有一些术中技术已用于在改善手术切除范围的同时尽可能减少对正常脑组织的附带损伤。术前功能性影像学检查上看起来不可手术的肿瘤,有时适合采用直接电刺激等术中技术进行大量安全切除。

  ●清醒开颅术

  对于位于功能区的肿瘤,清醒开颅术结合计算机引导的无框架立体定向术以及术中直接电刺激和反复神经及语言功能评估,可能有助于在积极切除肿瘤的同时尽可能减少术后神经功能障碍。按照惯例,这种方法要反复测试,一旦出现神经功能障碍的证据,则停止手术切除。另外,局部刺激已用于诱导语言功能障碍,从而仅在语言中枢以外切除肿瘤。

  ●术中MRI

  配备有MRI的专用手术室可指导“实时”切除。不同于有框架或无框架立体定向手术,这种技术能够在肿瘤实时的解剖位置准确评估肿瘤体积,而不是依赖于术前数据。术中影像学检查可用于初始切除后确定残余肿瘤的情况,并指导进一步手术切除。研究显示这些技术可提高术后MRI显示肿瘤肉眼全切除患者的比例,但不一定能改善高级别胶质瘤患者的生存情况。

  一项试验评估了术中MRI的效果,该试验将58例患者随机分配至手术联合术中MRI组和单纯手术组。手术时有49例患者存在高级别胶质瘤且可评估。在24例使用术中MRI的患者中,有8例患者的影像显示存在残余肿瘤,因此进行了额外的肿瘤切除术。总体上,使用术中MRI的患者完全切除率显著高于未使用术中MRI的患者(96%vs 68%)。这种更积极的手术方法并未增加神经功能障碍的发生率。

  ●5-氨基酮戊酸

  一些中心具备使用5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid,ALA)的专业技术;ALA是一种口服光学显影剂,在同时使用专业手术显微镜和光源滤光镜的情况下有助于在术中显示恶性肿瘤组织。2017年,美国FDA批准将ALA作为术中显影剂用于疑似高级别胶质瘤患者。用ALA辅助手术可改善术中肿瘤显像,从而能够进行更大范围的切除。ALA可与术中MRI等其他手术技术相结合,从而有助于在保留神经功能的同时尽可能扩大切除范围。

  尽管手术技术取得了这些进步,但即使是肿瘤看起来完全切除的患者也常出现局部复发。高级别胶质瘤的特征为肿瘤边界不清,肿瘤细胞沿着脑白质纤维和血管周围间隙浸润性生长,可以明显扩散到外科医生或影像学检查确定的肿瘤边界之外。

  切除范围

  高级别胶质瘤患者的手术目标是证实病理学诊断并实现兼顾保留神经功能的最大安全切除。胶质瘤为浸润性肿瘤,切除时需要同时切除肿瘤和受累的脑组织。切除的可行性很大程度上取决于肿瘤与皮层功能区的位置关系。

  虽然缺乏相关随机试验,但大量观察性数据表明,切除范围是高级别胶质瘤患者的强预后因素,即使在校正了与手术决策和结局都明确有关的变量(如年龄、功能状态及肿瘤的大小和位置)后仍是如此。

  例如,一项基于监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)注册数据库的研究纳入了2万余例1998-2009年间诊断为胶质母细胞瘤的成年患者,按切除范围分为肉眼全切除、次全切除(包括部分切除和切除活检)和不进行手术切除[52]。30%的患者接受了肉眼全切除,年龄较大者接受肉眼全切除的可能性降低。对于所有年龄段的患者,与次全切除相比,肉眼全切除患者的总生存期增加了2-3个月。例如,对于45-59岁的患者,肉眼全切除术后中位总生存期为15个月,次全切除术后为12个月,不进行手术切除者为7个月(肉眼全切与次全切相比,校正HR 0.82,95%CI 0.77-0.89)。

  其他研究已尝试确定,在不可能肉眼全切的患者中,对肿瘤显示钆剂增强的部分进行较大范围的次全切除能否带来生存益处。针对数百例手术病例的回顾性分析显示,切除肿瘤的70%-80%以上可使患者获得生存益处。

  存在IDH1或IDH2突变可能是切除范围与总生存期之间关联的另一个相关因素。一项关于高级别星形胶质细胞瘤的大型病例系列研究显示,对于IDH1突变型肿瘤,最大范围切除增强和非增强的肿瘤总体积可显著改善患者生存情况;对于IDH1野生型肿瘤,完全切除增强的肿瘤体积可改善患者生存情况,但切除肿瘤总体积并未如此。其他研究显示年龄比IDH1/2状态更重要;无论IDH1/2状态如何,最大范围切除非增强和增强的肿瘤体积均可改善较年轻(≤65岁)胶质母细胞瘤患者的生存情况。

  除了生存情况,最大范围切除(而非活检)的其他潜在益处包括:

  ●切除术可以获得更大、更具代表性的样本,以便详细分析,从而增加准确诊断的可能性,有助于指导进一步治疗。

  ●减瘤手术可能有利于快速减量和停用皮质类固醇,从而减小出现类固醇相关并发症的可能性。

  卡莫司汀晶片的有限作用

  监管机构已批准在手术切除高级别胶质瘤时植入卡莫司汀聚合物晶片(Gliadel)。尚无研究直接比较这种植入物与同时或辅助使用替莫唑胺,且尚无数据支持这种方法能明确改善新诊断胶质母细胞瘤患者的生存情况。此外,目前尚未完全明确卡莫司汀晶片联合放疗+替莫唑胺的安全性,且部分患者在植入晶片后发生了显著的瘤周水肿。因此,我们不推荐在临床试验之外使用卡莫司汀聚合物晶片治疗新诊断胶质母细胞瘤的患者。

  高级别术后放化疗

  高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著的生存获益(1级证据)。放射治疗通常是在肿瘤大部分切除、明确肿瘤病理后,常规分次,择机进行,立体定向放疗(SRT)不适用于脑胶质瘤的初治。

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