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胶质瘤诊断、治疗和预后中潜在的生物标志物和挑战

胶质瘤诊断、治疗和预后中潜在的生物标志物和挑战,胶质瘤是异质性胶质细胞恶性肿瘤,主要发展为广泛浸润脑实质的弥漫性肿瘤。这些肿瘤是最常见的中枢神经系统癌症,约占所有脑部恶性肿瘤的80%。一在神经胶质瘤亚型中,
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  胶质瘤诊断、治疗和预后中潜在的生物标志物和挑战,胶质瘤是异质性胶质细胞恶性肿瘤,主要发展为广泛浸润脑实质的弥漫性肿瘤。这些肿瘤是最常见的中枢神经系统癌症,约占所有脑部恶性肿瘤的80%。一在神经胶质瘤亚型中,胶质母细胞瘤是最主要和最具侵袭性的,每年造成225 000人死亡。一胶质母细胞瘤占成人所有脑肿瘤的60%以上。一胶质母细胞瘤患者目前的中位生存期约为诊断后治疗14-15个月,未治疗3-4个月。本文综述和评价了目前脑胶质瘤的遗传、蛋白质组和细胞生物标志物,讨论了脑胶质瘤诊断和治疗中需要克服的主要障碍。

  胶质瘤的分类

  世卫组织2016年对中枢神经系统肿瘤的分类从根本上改变了神经胶质瘤分类的重点,从组织学角度来看,主要是基于遗传和分子改变。2重要的是,弥漫性神经胶质瘤的分类(世卫组织二级–四级)现在包括检测异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2的突变。IDH 1/2突变在很大程度上与世卫组织二级和三级胶质瘤以及继发性胶质母细胞瘤相关。随着世卫组织2016年胶质瘤分类的更新,胶质母细胞瘤已被重新分类为IDH野生型胶质母细胞瘤和IDH突变型胶质母细胞瘤。有趣的是,组织学上相同的IDH野生型和IDH突变型弥漫性胶质瘤的临床结果也不同。与IDH野生型胶质母细胞瘤相比,继发性IDH突变型胶质母细胞瘤患者的预后有所改善。在IDH突变的弥漫性胶质瘤中,还存在两个分子组:(1)1p/19q共缺失突变的IDH突变型弥漫性胶质瘤TERT启动子和(2)IDH突变型弥漫性神经胶质瘤,突变于ATRX和TP53。组合的遗传和分子表达谱也取代了组织学诊断。例如,尽管有组织学表现,但完整的1p/19q共缺失的存在区分了星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。在40%–90%的活检中观察到1p和19q染色体缺失,这是少突胶质细胞瘤最常见的遗传改变。这种缺失进一步有利于改善生存时间和对常规治疗的反应。因此,IDH基因分型及其相关分子亚组被称为胶质瘤分类的决定性标志。世卫组织2016年神经胶质瘤分类的全面审查已经完成。

  分子诊断

  胶质母细胞瘤的常规诊断是基于临床表现、磁共振成像和组织病理学分析。尽管组织病理学成像可以提供神经胶质瘤分级的一般分类,但分子诊断的一个优势是有可能开发针对不同致癌途径的患者特异性治疗。例如,最常与神经胶质瘤发展相关的分子畸变包括IDH突变、表皮生长因子受体(EGFR)扩增、P53和视网膜母细胞瘤蛋白突变,以及涉及受体酪氨酸激酶、蛋白激酶B(Akt)、磷酸肌醇3-激酶和Ras的通路异常。在这方面,一个大的研究领域集中在开发针对胶质母细胞瘤中EGFR及其突变EGFR变体三(表皮生长因子受体ⅷ)的治疗剂。这是一个利用分子诊断为神经胶质瘤开发更多靶向治疗的显著例子。借助于核糖核酸测序,研究还确定了20个与胶质母细胞瘤存活率降低相关的基因。

  此外,《癌症基因组图谱》(TCGA)的分子图谱已经能够将胶质母细胞瘤进一步分为四种亚型——经典型、间充质型、神经型和前神经型——并随后鉴定每种亚型中异常表达的基因。虽然这种分类不能反映原发性肿瘤内异质性和克隆性肿瘤在疾病进展和治疗反应中的演变,但它提供了一种有价值的患者分层方法。在典型的胶质母细胞瘤中,7号染色体扩增(伴随10号染色体缺失)和EGFR扩增分别出现在100%和97%的病例中。间充质胶质母细胞瘤通常包含1型神经纤维瘤病的缺失和突变(NF1),一种与胶质母细胞瘤肿瘤发生和恶性程度增加相关的肿瘤抑制基因。在大多数间充质病例中,出现了NF1-在17q11.2含有局灶性半合子缺失和与坏死和炎症相关的基因表达增加。神经元标记,包括神经丝光(NEFL),γ-氨基丁酸受体亚单位α-1(GABRA1),氯钾共转运体5(SLC12A5)和突触结合蛋白-1(SYT1),是神经胶质母细胞瘤的特征,而IDH1点突变和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)像差主要标记前神经亚型。重要的是,这些亚型也与治疗效果相关。包括同步化疗和放疗或超过三个连续化疗周期的积极治疗降低了经典型、间充质型和神经胶质母细胞瘤的死亡率,但不影响前神经亚型的生存率。此外,据报道,化学敏感性也因每个肿瘤的祖细胞来源而异。这些分子特征将在改善诊断和产生更有针对性和个性化的治疗方法方面发挥关键作用。

  当前的诊断和治疗挑战

  目前对胶质瘤的治疗是有限的,只能提供适度的预后益处。此外,治疗还伴随着一系列的限制和副作用。护理标准包括最大限度的安全手术切除和放疗以及伴随的化疗。由于胶质瘤的高度复杂性和浸润性,通过手术完全消除肿瘤块是不可能的。因此,手术切除只能增加几个月的存活时间。放射治疗和常规化疗药物替莫唑胺也提供了适度的生存益处,并且可能与衰弱性副作用有关。尽管进行了治疗,胶质母细胞瘤的5年生存率为5%,间变性星形细胞瘤患者的5年生存率为30%。低级别的胶质瘤通常也会发展成高级别的肿瘤;10%的胶质母细胞瘤属于这一类。很明显,神经胶质瘤表现出极高的、未得到满足的临床需求;因此,开发更有效的疗法至关重要。

  到目前为止,还没有针对胶质母细胞瘤的靶向治疗被批准。此外,几乎所有最初对一线治疗有反应的胶质母细胞瘤都会复发,对二线治疗的反应最小。神经胶质瘤的诊断和治疗都迫切需要改进。该领域面临的挑战有无数种因素,但最主要的原因是缺乏可靠的胶质瘤生物标志物。理想情况下,候选生物标志物应能够超越与(1)影像学和病理学、(2)瘤间和瘤内异质性以及(3)血脑屏障(BBB)相关的限制。中显示了当前诊断和治疗挑战的直观总结图1。

胶质瘤诊断、治疗和预后中潜在的生物标志物和挑战

图示:胶质瘤诊断、治疗和预后的当前挑战概述

  磁共振成像是目前新诊断和复发胶质瘤的诊断和监测标准。从磁共振成像获得的结果在预处理特征和测量治疗反应中起着重要作用。然而,传统的磁共振成像在区分原发性肿瘤与转移瘤和中枢神经系统肿块以及真实进展与假进展的能力方面存在挑战,因为这些肿瘤的放射学特征重叠并不罕见。已知胶质瘤、转移瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤表现为以T2高信号水肿为边界的增强对比的肿瘤。此外,胶质母细胞瘤也报告了与代谢物比率的相似性,使得包括动态磁化率对比增强磁共振成像在内的更先进的成像方式不足。20%-30%接受持续放疗和替莫唑胺治疗的患者出现假性进展。它经常会被误认为是真正的肿瘤复发,因为它也以新的或扩大的对比增强区域为特征。根本的区别在于,假进展发生在没有肿瘤生长的情况下,并且在不改变治疗的情况下稳定下来。然而,恢复期大约需要7个月。这里的挑战是克服稳定前结果评估的不确定性:改变治疗过程还是什么都不做?建立胶质瘤特有的生物标记物将有助于这些鉴别。

  神经胶质瘤诊断和治疗面临的另一个障碍是肿瘤内部和之间的高度异质性。据说,与胶质母细胞瘤相关的细胞复杂性反对胶质细胞瘤是由单一来源细胞诱导的观点。相反,疾病的原因是多因素的,一系列细胞类型(不一定是原始细胞)可能包含转化突变。事实上,拷贝数改变(CNA)的表达模式在肿瘤发展的不同阶段有所不同。胶质母细胞瘤早期的CNAs通常定位于7号和10号染色体,而晚期的突变更分散于整个基因组。进一步的研究集中在确定肿瘤发展不同阶段基因组图谱的任何根本差异,这将有助于确定这种观察是否有可能成为可靠的疾病生物标志物。在肿瘤进展的不同阶段释放的特定生物标志物可能有助于确定肿瘤分期,并作为治疗的分期特异性靶点。有趣的是,对来自五个原发性胶质母细胞瘤的430个细胞的单细胞核糖核酸测序揭示了调节致癌信号、免疫反应和细胞增殖的基因的显著可变性。TCGA用于区分胶质母细胞瘤亚型的标志物也有明显的瘤内差异。早期的一项研究也证明了这一点,该研究对10名胶质母细胞瘤患者的51个肿瘤片段进行了微阵列基因分析。单个肿瘤中对应于多种胶质母细胞瘤亚型的分子信号的表达给诊断增加了另一层复杂性,这是群体水平分析所不能检测到的。由于肿瘤间和肿瘤内的显著异质性,在治疗靶点识别、诊断分层和治疗优化方面存在许多困难。单一、可靠的诊断生物标记物将在肿瘤的所有阶段和大多数神经胶质瘤患者中大量表达。

  众所周知,血脑屏障的完整性在肿瘤部位受到损害,但在周围提供营养的脉管系统中出现了挑战,这些脉管系统基本上保持完整。因此,在从外周血到脑实质的分子运输过程中仍然存在一个屏障,反之亦然。因此,治疗剂必须具有合适的大小和亲脂性,以便通过血流有效地输送到肿瘤部位。BBB还限制了候选生物标志物库——肿瘤微环境中可能释放了可靠的胶质瘤特异性分子,这些分子无法穿过屏障并进入外周血流进行检测。这是一个主要障碍,因为通过尽可能微创的技术来测量和检测生物标志物非常重要。需要胶质瘤患者特有的生物标志物,这些标志物要么在血流中大量表达,要么能够超过血脑屏障进行充分检测。

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