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【INC国际大咖研究成果】弥漫内生性脑桥胶质瘤:临床特征、分子遗传学及新型靶向治疗

INC国际儿童脑瘤大咖、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会顾问委员会成员之一的 James T. Rutka教授 发表研究《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics》(弥
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  INC国际儿童脑瘤大咖、世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会&顾问委员会成员之一的James T. Rutka教授发表研究《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics》(弥漫内生性脑桥胶质瘤:临床特征、分子遗传学及新型靶向治疗),以下是研究简述。

  01. 摘要

  弥漫内生性脑桥胶质瘤(DIPG)是一种致命的儿童脑肿瘤。 对放射治疗的短暂反应、化疗药物的无效性以及肿瘤的侵袭性生物学特征导致症状迅速进展和预后极差。随着肿瘤组织样本的增加,研究人员已鉴定出组蛋白基因异常、遗传驱动突变和甲基化改变,这些发现促成了分子和表型亚组分类的形成。然而,DIPG肿瘤发生机制的许多潜在机制仍不清楚。希望更具代表性的体外和临床前模型(包括异种移植材料和基因工程小鼠模型)能够促进新型化疗药物和靶向药物递送策略的开发。本文综述提供了DIPG的临床概述、开发有效治疗的障碍、药物开发和临床前模型的最新进展,以及旨在增强药物递送的新技术介绍。

  02. 进展的显著障碍

  DIPG的MRI通常显示一个以脑桥为中心且累及超过50%脑桥的T1加权像呈低信号、T2加权像呈高信号的肿瘤,并伴有相关信号改变(图1)。最有趣的是,与其它高级别胶质瘤(HGG)不同,DIPG表现为无增强或不规则强化。这表明血脑屏障(BBB)得以保留。这也部分解释了为何此前在其他胶质瘤中有效的化疗药物在DIPG治疗中效果不佳——尽管肯定也存在生物学差异。因此,若想在DIPG中实现足够的肿瘤内药物浓度,需要改进药物递送方式,无论是通过药物的结构改造还是破坏BBB本身。

图1:T2加权磁共振成像显示扩展至脑桥的病变(白箭头),伴有相关信号改变。

图1:T2加权磁共振成像显示扩展至脑桥的病变(白箭头),伴有相关信号改变。

  03. 分子分类与亚型划分

  目前对相互关联的DIPG亚组的理解如图2所示。尤为重要的是,希望通过这种分子分类与亚组划分,能够识别出肿瘤发生的独特细胞起源和生物学驱动因素,从而推动有效的DIPG特异性治疗的发展。

 图2. 弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)亚组分类图,展示了当前对相互关联的DIPG亚组的理解(改编自Misuraca等人的研究)。DIPG:弥漫内生性脑桥胶质瘤。

 图2. 弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)亚组分类图,展示了当前对相互关联的DIPG亚组的理解(改编自Misuraca等人的研究)。DIPG:弥漫内生性脑桥胶质瘤。

  04. 药物递送技术的进步

  磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)(图3A)起源于高强度聚焦超声(HIFU),一种常规用于消融治疗帕金森病和特发性震颤等疾病的技术。在静脉注射微泡的情况下,使用比HIFU更低频率的超声波,MRgFUS可用于使血脑屏障(BBB)通透化,且不会造成持久的组织损伤。预先形成的微泡通过1)限制内皮细胞与声波的相互作用,以及2)允许使用更低的声学能量,从而减少BBB组织损伤的程度。

  MRgFUS对微泡产生多种机械生物学效应,包括惯性空化、振荡和生长(图3B)。这反过来又会产生冲击波和声流,从而增加周围剪切应力。目前尚不完全清楚这些机制中哪一种对BBB破坏更为重要,或在细胞水平上发生的潜在分子变化。然而,由此产生的细胞旁路转运和跨细胞主动转运的增加为药物递送提供了一个时间窗口(大约4-6小时)。研究表明,MRgFUS增强递送显著增加了脑内肿瘤药物浓度,并同时在临床前模型中增加了细胞死亡率。

  我们最近证明,MRgFUS和微泡对BBB的破坏是安全且可行的(稿件在审阅中),此外,该技术在集中 cisplatinum 在脑桥内的浓度方面是有效的。除了作为辅助递送机制外,MRgFUS还可能实现已知对其他癌症有效的BBB不透性药物的再利用,并在最小化不良系统影响的同时,实现更高局部剂量的给药。

图3.A: 磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)临床前系统示意图。B: 聚焦超声(FUS)递送导致肿瘤内血脑屏障(BBB)暂时性破坏的示意图。C: 聚焦超声对血管内微泡的作用及其导致BBB破坏的示意图,展示了金纳米颗粒(GNPs)的递送过程。
图3.A: 磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)临床前系统示意图。B: 聚焦超声(FUS)递送导致肿瘤内血脑屏障(BBB)暂时性破坏的示意图。C: 聚焦超声对血管内微泡的作用及其导致BBB破坏的示意图,展示了金纳米颗粒(GNPs)的递送过程。

图3.A: 磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)临床前系统示意图。B: 聚焦超声(FUS)递送导致肿瘤内血脑屏障(BBB)暂时性破坏的示意图。C: 聚焦超声对血管内微泡的作用及其导致BBB破坏的示意图,展示了金纳米颗粒(GNPs)的递送过程。

  05. 结论

  弥漫内生性脑桥胶质瘤(DIPG)是一种致命的儿童脑癌,对患者、护理人员及家庭造成了毁灭性影响。尽管经过数十年的临床试验和研究,DIPG患者的生存状况和疾病自然病程仍未得到显著改善。近期,分子分析技术的进步以及通过尸检和活检获得的肿瘤组织样本的增加,显著提升了我们对DIPG的起源和生物学特征的理解。这使得该领域从纯组织学特征描述转向了更为精细的分子分类和亚组划分。

  研究发现,大多数DIPG肿瘤因组蛋白突变而导致表观遗传失调,这使得表观遗传修饰剂成为一类有前景的治疗药物。然而,仍需进一步研究以识别和验证这些机制作为有效治疗靶点。此外,仍有相当一部分DIPG病例未携带组蛋白或ACVR1突变,需要进一步的分子分析以识别这一“沉默亚组”的驱动突变特征。目前正在开发新的体外和临床前模型,以更好地代表这一亚组,并有望带来新的信息。

  除了正在评估的新型化疗药物外,药物递送技术的进步,尤其是超声和对流技术的发展,为克服DIPG治疗中长期存在的障碍——血脑屏障(BBB)——带来了新的希望。建立如磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)等临床验证的增强药物递送系统,将有助于药物再利用筛选,并重新评估此前因靶点IC-50不佳而在临床试验中失败的药物。

  鉴于在髓母细胞瘤等其他肿瘤领域所取得的重大进展,这些肿瘤多年来也面临治疗停滞的困境,我们有理由相信DIPG即将迎来一个充满希望的新时代。

James T. Rutka教授

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  • 更新时间:2025-04-18 11:12:28

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