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靶向治疗与常规化疗在小儿低级别胶质瘤中的对比

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一名原本健康的10岁女孩出现新发头痛和视觉症状。在眼科检查中,她的视力下降和一只眼睛的视野缺陷。影像显示在交叉/下丘脑区域有一个大的、囊性的、强化的复杂肿块,这与伴有轻度 脑积水 的视神经胶质瘤相一致。囊肿减

  一名原本健康的10岁女孩出现新发头痛和视觉症状。在眼科检查中,她的视力下降和一只眼睛的视野缺陷。影像显示在交叉/下丘脑区域有一个大的、囊性的、强化的复杂肿块,这与伴有轻度脑积水的视神经胶质瘤相一致。囊肿减压活检显示一个毛细胞性星形细胞瘤,WHO I级,BRAF激活融合(KIAA1549-BRAF)。无1型神经纤维瘤病的病史。经过几个月的仔细观察和密切的影像学随访,肿瘤的实体成分体积增大,视力较基线下降。由于临床和影像学进展推荐治疗。您最初会推荐常规细胞毒性化疗方案还是靶向的Ras通路抑制剂?

低级别胶质瘤

  WHO I级和II级胶质瘤是儿童非常常见的中枢神经系统肿瘤。生存结果一般都很好,20年的总体生存率在87%到91%之间。视神经胶质瘤通常被认为是儿童“低级别”胶质瘤的一种常见亚型;他们代表约5%的儿童脑瘤和大多数是毛细胞星形细胞瘤。

  与其他低级别胶质瘤的有希望的生存曲线相似,儿童视神经胶质瘤(>3年)的20年总体生存率被描述为高达98%。不幸的是,大多数儿童患有长期视力障碍。在包括视神经胶质瘤在内的低级别胶质瘤成年幸存者中,双侧失明与独立生活、结婚和就业机会减少有关。此外,影响下丘脑结构的视神经胶质瘤与神经内分泌缺陷的风险增加有关。因此,儿科视神经胶质瘤的治疗应该以降低肿瘤相关的发病率为目标,同时保持良好的生存率和最小化潜在的毒性。

  靶向治疗观点

  迄今为止,化疗方案仍然是视神经胶质瘤的主要治疗方式。卡铂联合长春新碱(CV)被广泛认为是p低级别胶质瘤的标准、一线治疗,包括视神经胶质瘤,5年无进展生存率(PFS)为46%。近几十年来,替代化疗方案已经被开发出来,但是在PFS方面没有明显的改善。另外,PFS在历史上只关注于放射测量,并不能解决成像和视觉缺陷之间潜在的缺乏相关性的问题。在以前使用标准化疗的临床试验中,神经-眼科的结果几乎没有报道(如果有的话),这使得我们不可能知道化疗是否在保护视力方面有效。事实上,一项描述了化疗对174名儿童视觉结果影响的系统性综述发现,只有不到15%的患者视力得到改善,这使得作者得出结论,化疗并没有改善这些儿童的视觉结果。

  与对视力的未知影响相比,标准化疗的副作用是众所周知的。据报道,卡铂过敏反应的发生率高达40%,而最近的一项研究表明,接受cv治疗的86%的儿童患者存在神经毒性,是之前报道的两倍。此外,接受标准化疗的患者存在血细胞计数抑制、感染和与中心线相关的并发症的风险。因此,为目前的患者选择常规的细胞毒性化疗具有很高的相关毒性的可能性,但对她的视力没有已知的益处。

  至少70%的毛细胞型星形细胞瘤在7q34处存在串联重复,导致BRAF(编码B-Raf原癌基因)与KIAA1549融合。随后的融合蛋白包括KIAA1549的N'端和BRAF的C'端,导致BRAF激酶的构性激活,MAPK信号的下游激活。KIAA1549-BRAF重排是儿童毛细胞型星形细胞瘤中非常常见的躯体驱动改变,是MAPK通路抑制的薄弱环节。

  靶向治疗儿童低级别胶质瘤是一种始于过去十年的策略,并在继续发展。第2期儿童试验中使用的首批靶向药物之一是索拉非尼(sorafenib)、一种多激酶BRAF、VEGF受体、血小板衍生生长因子受体和c-kit抑制剂。不幸的是,索拉非尼导致了BRAF融合瘤患儿的病情迅速恶化,这一现象后来被MAPK信号的反常激活所解释。因此,我们学会了在BRAF融合阳性肿瘤中避免使用第一代BRAF抑制剂。第二代BRAF抑制剂针对的是BRAF癌蛋白的单体和二聚体形式,规避了似是而非的激活。TAK580(原MLN2480)是一种口服pan-RAF激酶抑制剂的1/2期,针对BRAF癌蛋白的单体和二聚体形式,目前由太平洋儿童神经肿瘤联盟(Pacific pediatric neurooncology Consortium)管理,正在招募化疗或放疗后进展的儿童(NCT 03429803)。

  MEK抑制剂被证明是对抗BRAF融合p低级别胶质瘤的另一种有效策略。Selumetinib(AZD6244)是一种选择性口服、非atp竞争性小分子抑制剂MEK-1/2,目前已被广泛研究。儿科脑瘤协会发表了一项针对复发或难治性低级别瘤变的儿科患者进行的西鲁米替尼(selumetinib)1期临床试验的结果,显示2年PFS的推荐2期剂量(RP2D)为69%±9.8%。25例RP2D持续部分反应患者中的5例,4例存在BRAF异常(2例KIAA1549-BRAF融合),1例组织不足。这些结果导致了一项正在进行的儿童脑瘤联合二期试验(NCT01089101)。已完成登记的3个分层中有1个的中期结果显示,患有非神经纤维瘤病1型视神经通路/下丘脑WHO I级或II级胶质瘤的儿童2年PFS为65±13%。

  与西鲁米替尼相似,曲米替尼是一种口服的、市售的、高度选择性别构变抑制剂MEK-1/2,2013年被FDA批准用于不可切除或转移的、BRAFV600E或v600k突变的黑色素瘤的成年患者的单药治疗。一项针对复发或难治性实体肿瘤患者的儿童1期临床试验证明,曲米替尼是安全且可耐受的,6岁及以上患者每日的RP2D为0.025 mg/kg。40名接受单药治疗的患者的中位治疗时间为81周,其中53%的患者在发表时仍在接受治疗。在儿童braf融合低级别星形细胞瘤患者中使用曲米替尼的一项试验显示,70%的患者至少存在稳定的疾病,所有患者的反应持续时间均超过1年(NCT02124772)。

  与我们的患者最相关的是,在几例伴有BRAF融合的下丘脑视路毛细胞性星形细胞瘤的报告中,曲米替尼导致了肿瘤大小的减小和视力的改善或稳定。虽然认识到MEK抑制儿童OPG的神经眼科结果数据尚未从上述临床试验中获得,但我们认为,与常规化疗被证明缺乏益处相比,曲米替尼的潜在益处是有说服力的。

  虽然总体耐受良好,但我们认真考虑MEK抑制剂的毒性,包括皮疹、心功能障碍、皮肤感染、肌酸磷酸激酶升高和眼部毒性。在视神经胶质瘤患儿中尤为重要的是眼毒性。MEK抑制剂相关视网膜病变是一种罕见的并发症,领先的特点是在成人黑色素瘤患者。与谢洛米替尼相关的视网膜外层分离仅在2例儿童中有报道,且无视觉后遗症。同时,还没有关于儿童曲米替尼相关眼部毒性的报道。由于眼科评估是OPG监测的关键组成部分,因此其频率可使任何与MEK抑制相关的眼部毒性的早期检测成为可能。

  随着靶向药物的开发,我们对肿瘤生物学的理解已经扩展了我们对具有MAPK通路异常的儿童脑瘤的治疗选择。分子靶向治疗视神经通路毛细胞性星形细胞瘤的疗效和耐受性优于常规化疗的证据只能来自具有严格定义的肿瘤生物学和功能终点的随机试验结果。此类试验的一个例子是即将进行的SIOP(国际儿科肿瘤学会)-儿童低级别胶质瘤(LOGGIC)研究,该研究将比较标准化疗与靶向药物,以视觉功能作为主要研究终点。幸运的是,儿童和青少年使用曲米替尼的安全性、耐受性和剂量指南现已得到很好的描述。此外,与标准化疗相比,靶向治疗减少了住院时间、门诊探访和静脉注射。在考虑这些患者通常需要的长期疾病控制时,这些对生活质量的影响应该得到重视。综上所述,研究人员推荐使用靶向MEK抑制剂治疗这名10岁的女孩,她的KIAA1549-BRAF融合呈进行性视神经通路毛细胞性星形细胞瘤阳性。

  虽然这个案例是一个独特的临床案例,在许多被称为“低级别胶质瘤”的疾病亚型中,它确实说明了在为患有这些肿瘤的儿童选择初始治疗方法时,关于风险和益处的讨论的复杂性。同时鼓励,太多的选择存在,经常与多年的疾病控制,事实上,这些肿瘤常常复发,目前在许多儿童年龄段,在关键的神经系统和身体发育,在多个领域的大脑和脊髓,多年的生活留给每一个孩子。治疗方法的选择可能会影响大多数将活到成年的患者的生存质量。不幸的是,并不是所有的儿童都能存活下来,在这种情况下使用“低度”这个术语可能是不合适的,而且在上面讨论的与靶向vs细胞毒性治疗的益处相关的潜在毒性的重要警告中也是不合适的。有趣的是,在一场非此消彼长的辩论中,最初讨论的策略包括以选择性较低的方式“杀死”肿瘤细胞,而不是针对特定的改变了的途径。在短期内,这两种方法都不是完全有效的(治愈性的),随着时间的推移,许多儿童同时使用这两种方法治疗。

  世界儿童神经外科大师James T.Rutka教授

  INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团(WANG)成员、世界小儿神经外科大师James T.Rutka教授参与编写。Rutka教授于1990年在神经外科的外科部门任职,并从那时起一直在儿科神经外科的儿童医院的外科医生工作。Rutka教授的主要研究和临床兴趣涉及人类脑肿瘤的科学和手术。他的实验室兴趣在于人类脑肿瘤的分子生物学-特别是在确定脑肿瘤生长和侵入的机制方面。

世界儿童神经外科大师

  其实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就,并在Sunnybrook健康科学中心和多伦多大学生物材料和生物医学工程研究所的合作下,正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统,作为治疗胶质瘤的一种新方法。超声和对流技术的进步表明,在克服血脑针对有效靶向药物的长期障碍方面具有重要的前景。建立一个临床经过验证的增效药物输送系统,如MRgFUS,将使药物的再用途筛选和重新评估以前在临床试验中失败的药物。考虑到近年来其他肿瘤(如髓母细胞瘤)在治疗上多年来也停滞不前的重大进展,人们对DIPG的前景重新燃起了希望。

纳米颗粒输送系统

  纳米颗粒的输送系统

  INC国际神经外科医生集团一直致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高,同时针对高端人群及脑胶质瘤、脑膜瘤听神经瘤垂体瘤脑海绵状血管瘤等脑肿瘤和神经外科系统疾病,提供国际前沿的诊疗策略和手术方案。

  资料来源:Neuro-Oncology Practice,Volume 7,Issue 1,February 2020,Pages 4–10,https://doi.org/10.1093/nop/npz033

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