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多形性胶质母细胞瘤的纳米治疗

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2018年,脑和神经系统恶性肿瘤约占全球新发癌症病例的1.7%。中枢神经系统(CNS)内的癌症虽然罕见,但却与显著的发病率和死亡率相关,是一个重要的临床问题。在受影响的人群中,肿瘤可分为两类:原发性肿瘤和转移性肿瘤。

  2018年,脑和神经系统恶性肿瘤约占全球新发癌症病例的1.7%。中枢神经系统(CNS)内的癌症虽然罕见,但却与显著的发病率和死亡率相关,是一个重要的临床问题。在受影响的人群中,肿瘤可分为两类:原发性肿瘤和转移性肿瘤。原发性肿瘤起源于由胶质细胞或非胶质细胞组成的组织细胞,这些细胞生长在血管、腺体和神经上。脑转移通常发生于远端原发性恶性肿瘤,包括肺和乳腺。高达30%的乳腺癌肿瘤转移到大脑,与预后极差有关。原发性肿瘤和转移性肿瘤同样具有非常大的挑战性,其来源地固有,导致不良的药物反应。由于位置的关系,在病人出现症状之前很难发现肿瘤。患者通常表现为部分或全身性癫痫发作、颅内压升高引起的头痛和恶心,导致诊断通常处于进展的晚期[3]。多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是胶质瘤肿瘤中非常常见、最致命的肿瘤,占原发性脑肿瘤的52%,平均生存率为15个月。它被列为最严重的IV级星形胶质细胞瘤,由星形胶质细胞谱系发展而来,星形胶质细胞支持神经细胞。

  GBM的特点是高表达的炎症机制和肿瘤发生途径[8]。在肿瘤发展过程中,细胞因子的产生增加,导致大脑微环境发生癌变,包括异常的微血管发育和肿瘤细胞逐渐渗入血管周围基质。2016年,癌症基因组图谱研究网络和世界卫生组织(World Health Organization)描述了GBM的一些具有临床意义的分子和表型特征,从而将GBM分为各种亚型,如O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)、IDH、H3 Lys27Met和1p/19q编码状态。

  GBM复杂的分子异质性和侵袭性的浸润性生长需要使用多目标的方法来获得最佳的患者结局。治疗GBM的一线治疗方案包括最大限度的肿瘤切除、放疗和化学疗法烷基化剂替莫唑胺(TMZ)。与单纯接受放疗的患者相比,接受放疗并伴有TMZ的患者2年生存率增加到26.4%,其中生存率为10.4%。然而,由于广泛的浸润和快速的进展,对常规治疗的反应通常很差,并且由于不可避免的肿瘤复发而受到限制。手术取决于肿瘤的位置;并不是所有的胶质瘤都可以切除,比如位于基底节或脑干的胶质瘤。手术后辅以放疗和化疗,试图摧毁任何残留的癌细胞。然而,在周围健康组织中观察到细胞毒性效应,这可能严重损害生活质量。超过50%的患者对TMZ治疗没有反应,这是MGMT过度表达的结果。这种DNA修复途径是GBM细胞的特征,它可以消除TMZ的作用。此外,使用TMZ通常与显著的剂量相关毒性和骨髓抑制风险增加相关。

  尽管最近在分子生物学和当前的联合治疗策略方面取得了进展,但存活率仍然非常低。即使采用联合治疗策略,残留细胞也会产生放射和化学抗性。这种细胞具有类似干细胞的生存特性,导致90%的复发率。对于这种情况下的病人来说,前景黯淡,姑息治疗很快成为的选择。传统疗法缺乏成功的治疗效果,加上药物难以通过血脑屏障(BBB)传递,突出了研究和开发治疗GBM的新疗法的迫切需要。理想的情况下,发展脑肿瘤靶向性全身给药系统,增加肿瘤部位的治疗积累,在正常健康组织中毒性最小,是改善脑肿瘤治疗的必要条件。然而,如果这种治疗策略要取得成功,还需要克服各种障碍。

  世界小儿脑瘤专家加拿大James T.Rutka的相关研究

  INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员、“加拿大更佳医生”荣誉获得者之一、多伦多大学儿童病院亚瑟和索尼亚拉巴特脑瘤研究中心主任、多伦多大学外科学系教授/系主任James T.Rutka教授在神经外科已经具有几十年的丰富经验,而且从医以来,就一直专注于儿童神经外科疾病的诊疗与研究,已经为无数的儿童神经外科肿瘤患者解除了病痛。Rutka教授所在的多伦多大学附属儿童医院,也是一直专注于儿童疾病的诊疗,并且是加拿大规模较大的集治疗、科研和教学为一体的儿童医院之一,儿童医院排名在北美前三,2009到2010年间,医院接收14000例住院病人和215000例急诊病人,这是一家世界上最知名的儿童医院之一。

  研究人员描述了使用手持式拉曼扫描仪来识别表面增强拉曼散射(SERS)纳米颗粒,这些纳米颗粒被传递到转基因GBM小鼠模型中。在700-800纳米近红外波段激发波长的SERS金纳米粒子探针的光谱映射最近被认为是一种可靠的体内外分子成像方法。研究人员的研究表明,经静脉注射的金硅SERS纳米颗粒可以准确地标定GBM的范围,而且与静态拉曼显微镜相比,使用手持设备可以更完整地切除GBM。虽然有争议,但有证据表明GBM切除的范围与患者的总体生存相关。因此,研究人员所描述的技术具有相当大的吸引力。他们的实验数据表明,在拉曼技术图像引导下切除GBM比使用手术显微镜和使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)衍生的肿瘤荧光更好。手持式拉曼扫描仪相对于静态拉曼显微镜的优越性可能与手持式装置的可操作性以及克服悬垂脑组织阻碍静态拉曼显微镜观察的能力有关。根据作者的经验,手持式拉曼扫描仪可以提高数据采集的速度,提供实时的手术指导,可以从任何角度对手术床进行询问。与使用5-ALA等基于荧光的图像引导切除相比,独特的金硅SERS纳米拉曼指纹可以产生更长的光信号,因为有机染料分子可以光漂白。事实上,一些手持拉曼扫描仪已经在临床实践中使用,这也有利于快速将这项技术转移到神经外科手术室。

胶质母细胞瘤

  磁共振引导聚焦超声破坏大鼠血脑屏障模型。基线的大脑成像后,动物收到14毫克/公斤50 nm PEGgold纳米粒子通过尾静脉后立即0.02毫升/公斤lipid-encased全氟化碳微气泡直径(1-5μm)在生理盐水稀释10:1。当微泡进入大脑微血管系统时,FUS的产生导致其扩张和崩溃,从而短暂地、局部地打开血脑屏障。打开血脑屏障后,金纳米颗粒偶联物可以渗透到脑和脑肿瘤(星形细胞瘤),具体发生在FUS束断裂的部位。这是可以做到的,没有副作用,如脑出血或脑损伤。

  手持式拉曼扫描仪的未来发展可能包括在设备中增加一个组件,不仅可以检测出SERS纳米颗粒阳性的GBM细胞,而且还可以同时使用超声吸引器或激光来移除这些肿瘤细胞。可以想象,微创策略,如机器人,可以建立在拉曼扫描仪设备自动化的过程中,肿瘤边缘是检查周和系统,以避免人为错误。

  最后,James T.Rutka教授需要继续探索优化SERS纳米颗粒的大小、组成和表面涂层,同时减少对网状内皮系统的吸收,以使这些技术发挥规模较大的作用并进行临床试验。

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