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弥漫性胶质瘤:成人和儿童有何不同?

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弥漫性胶质瘤:成人和儿童有何不同?随着病理学的发展和病理检测技术的进步,尤其是第二代测序技术(NGS)、全基因组甲基化测序(WGBS)等组学技术的提高,肿瘤遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。

  弥漫性胶质瘤:成人和儿童有何不同?随着病理学的发展和病理检测技术的进步,尤其是第二代测序技术(NGS)、全基因组甲基化测序(WGBS)等组学技术的提高,肿瘤遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子生物学标志物被证实在中枢神经系统(CNS)肿瘤分类、分型、分级、治疗和预后方面发挥重要作用。2016年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版(以下简称第四版修订版)首次在组织学形态的基础上引入分子表型,提出整合诊断的理念,旨在提高病理诊断的客观性和可重复性,完善个体化管理流程,促进临床试验、基础实验和流行病学研究的开展,并为优化资源配置、制定政策提供支持。

  成人型弥漫性胶质瘤

  IDH突变是成人型弥漫性胶质瘤的重要诊断标志物。脑胶质瘤最常见的IDH突变为IDH1基因第132位密码子突变(以R132H突变最常见,其他包括R132C、R132S、R132G和R132L等),其余为IDH2基因第172位密码子突变(包括R172G、R172M和R172W等)及其他少见密码子突变(如IDH1R49等)。IDH突变的弥漫性胶质瘤若伴1p/19q共缺失,则诊断为少突胶质细胞瘤,IDH突变和1p/19q共缺失型;其中,TERT启动子突变、NOTCH1突变、FUBP1突变和CIC突变是此种类型胶质瘤的常见分子特征;IDH突变但是不伴1p/19q共缺失的弥漫性胶质瘤,诊断为星形细胞瘤,IDH突变型;ATRX突变、TP53突变是此种类型胶质瘤的典型分子变异,也是重要的辅助诊断标志物;而CDKN2A/B纯合性缺失是此种类型肿瘤的分级标志物,有CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤诊断为星形细胞瘤,IDH突变型,CNSWHO4级。组织学形态表现为坏死或微血管增生的IDH野生型弥漫性胶质瘤,则诊断为胶质母细胞瘤,IDH野生型;组织学形态呈CNSWHO2级或3级的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤,如果有EGFR扩增、第7号染色体扩增/第10号染色体缺失(+7/-10)、TERT启动子突变上述3种分子变异之一,也可诊断为胶质母细胞瘤,IDH野生型,同时这3分子变异也是此类肿瘤预后相关的分子生物学标志物。

  儿童型弥漫性低级别胶质瘤

  新版肿瘤分类首次引入儿童型弥漫性低级别胶质瘤的概念,组织学形态表现为弥漫性低级别胶质瘤,主要发生于儿童,亦可见于成人,通常有癫病史。分子变异分为MYB或MYBL1变异型和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路变异型两大类。

  (1)MYB或MYBL1变异型:MYB是含MYB/SANT结构域转录因子家族的基因之一,在控制造血及其他祖细胞增殖和分化中发挥重要作用,在白血病和实体肿瘤中扮演原癌基因的角色。MYBL1基因的作用与之类似。MYB或MYBL1变异形式包括基因拷贝数变异和基因融合(MYB伴侣基因有QKI、ESR1、MMP16、MAML2、PCDHGA1等,MYBL1伴侣基因有RAD51B、MAML2、ZFHX4、TOX等)。尽管研究显示,MYB或MYBL1变异的低级别胶质瘤具有相似的DNA甲基化谱(DNAmethylomepatterns),但尚待多中心大样本研究进一步证实。新版肿瘤分类结合组织学形态和分子特征将MYB或MYBL1变异型肿瘤分为弥漫性星形细胞瘤,MYB或MYBL1变异型和血管中心型胶质瘤(MYB⁃QKI融合常见)两种类型。

  (2)MAPK通路变异型:MAPK信号转导通路是真核细胞重要的信号转导系统,通过三级激酶级联反应转导细胞外信号,参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程,与肿瘤发生发展密切相关。胶质瘤MAPK通路相关基因变异包括NF1、BRAF、FGFR1、CRAF、NTRK、PTPN11、ROS1等。青年人多形性低级别神经上皮肿瘤(PLNTY)的分子变异包括BRAFV600E、FGFR3⁃TACC3融合、FGFR2⁃CTNNA3融合、FGFR2⁃KIAA1598融合。弥漫性低级别胶质瘤,MAPK通路变异型的常见分子变异包括FGFR1酪氨酸激酶结构域(TKD)重复、FGFR1突变、FGFR1融合,以及BRAFV600E突变、BRAF融合、BRAF插入突变[18]。由于MAPK通路变异型肿瘤中部分分子变异缺乏特异性,故组织学形态和免疫组化染色等经典病理诊断方法和结果十分重要。

  儿童型弥漫性高级别胶质瘤

  (1)组蛋白H3变异型:H3是参与真核细胞染色质结构的5个主要组蛋白之一,其序列变异和修饰状态在基因的动态和长期调控中发挥重要作用。新版肿瘤分类新增弥漫性中线胶质瘤,H3K27变异型,进一步拓展弥漫性中线胶质瘤的定义。根据分子变异分为3种亚型,即H3K27突变型(包括H3K27M和H3K27I)、EGFR突变型(多累及丘脑)、H3野生伴EZHIP过表达型。H3K27突变发生于H3.3(编码基因H3F3A)和H3.1(编码基因HIST1H3B/C),其中H3F3A突变率约为HIST1H3B/C的3倍,且预后更差。TP53突变、ACVR1突变、PPM1D突变和PDGFRA扩增等分子变异是H3K27突变型弥漫性中线胶质瘤的常见分子遗传学特征。另一携带组蛋白H3变异的肿瘤是弥漫性半球胶质瘤,H3G34突变型,主要发生于大脑半球,表现为组蛋白H3.3第34位甘氨酸(Gly)被精氨酸(Arg)或缬氨酸(Val)取代的错义突变(H3.3G34R/V)。胶质瘤H3.3G34突变主要发生于H3F3A基因,常伴ATRX突变、TP53突变。

  (2)H3野生和IDH野生型:弥漫性儿童型高级别胶质瘤,H3野生和IDH野生型好发于儿童和青年,具备高级别肿瘤组织学特征,但分子病理学特征表现为IDH野生型、组蛋白H3野生型。根据DNA甲基化特征可以分为儿童型高级别胶质瘤RTK1型、儿童型高级别胶质瘤RTK2型和儿童型高级别胶质瘤MYCN型,其中,RTK2型伴高频率的EGFR扩增和CDKN2A/B纯合性缺失,预后较好;MYCN型伴高频率的MYCN扩增和ID2扩增,预后最差;RTK1型伴高频率PDGFRA扩增。

  (3)婴儿型半球胶质瘤:主要发生于婴幼儿,位于大脑半球,分子遗传学特征为受体酪氨酸激酶(RTK)家族变异,主要包括NTRK家族基因(NTRK1/2/3)融合、ROS1融合、MET融合、ALK融合。

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