弥漫性胶质瘤:成人和儿童有何不同？随着病理学的发展和病理检测技术的进步，是二代测序技术（NGS）、全基因组甲基化测序（WGBS）等组学技术的提高，肿瘤遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子生物学标志物被证实在中枢神经系统（CNS）肿瘤分类、分型、分级、治疗和预后方面发挥重要作用。2016年国际卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类四版修订版（以下简称四版修订版）一次在组织学形态的基础上引入分子表型，提出整合诊断的理念，旨在提高病理诊断的客观性和可重复性，完善个体化管理流程，促进临床试验、基础实验和流行病学研究的开展，并为优化资源配置、制定政策提供支持。

　　成人型弥漫性胶质瘤

　　IDH突变是成人型弥漫性胶质瘤的重要诊断标志物。脑胶质瘤较常见的IDH突变为IDH1基因132位密码子突变（以R132H突变较常见，其他包括R132C、R132S、R132G和R132L等），其余为IDH2基因172位密码子突变（包括R172G、R172M和R172W等）及其他少见密码子突变（如IDH1R49等）。IDH突变的弥漫性胶质瘤若伴1p/19q共缺失，则诊断为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；其中，TERT启动子突变、NOTCH1突变、FUBP1突变和CIC突变是此种类型胶质瘤的常见分子特征；IDH突变但是不伴1p/19q共缺失的弥漫性胶质瘤，诊断为星形细胞瘤，IDH突变型；ATRX突变、TP53突变是此种类型胶质瘤的典型分子变异，也是重要的辅助诊断标志物；而CDKN2A/B纯合性缺失是此种类型肿瘤的分级标志物，有CDKN2A/B缺失的IDH突变型星形细胞瘤诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，CNSWHO4级。组织学形态表现为坏死或微血管增生的IDH野生型弥漫性胶质瘤，则诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型；组织学形态呈CNSWHO2级或3级的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，如果有EGFR扩增、7号染色体扩增/10号染色体缺失（+7/-10）、TERT启动子突变上述3种分子变异之一，也可诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型，同时这3分子变异也是此类肿瘤预后相关的分子生物学标志物。

　　儿童型弥漫性低级别胶质瘤

　　新版肿瘤分类一次引入儿童型弥漫性低级别胶质瘤的概念，组织学形态表现为弥漫性低级别胶质瘤，主要发生于儿童，亦可见于成人，通常有癫病史。分子变异分为MYB或MYBL1变异型和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路变异型两大类。

　　（1）MYB或MYBL1变异型：MYB是含MYB/SANT结构域转录因子家族的基因之一，在控制造血及其他祖细胞增殖和分化中发挥重要作用，在白血病和实体肿瘤中扮演原癌基因的角色。MYBL1基因的作用与之类似。MYB或MYBL1变异形式包括基因拷贝数变异和基因融合（MYB伴侣基因有QKI、ESR1、MMP16、MAML2、PCDHGA1等，MYBL1伴侣基因有RAD51B、MAML2、ZFHX4、TOX等）。尽管研究显示，MYB或MYBL1变异的低级别胶质瘤具有相似的DNA甲基化谱（DNAmethylomepatterns），但尚待多中心大样本研究进一步证实。新版肿瘤分类结合组织学形态和分子特征将MYB或MYBL1变异型肿瘤分为弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1变异型和血管中心型胶质瘤（MYB⁃QKI融合常见）两种类型。

　　（2）MAPK通路变异型：MAPK信号转导通路是真核细胞重要的信号转导系统，通过三级激酶级联反应转导细胞外信号，参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程，与肿瘤发生发展密切相关。胶质瘤MAPK通路相关基因变异包括NF1、BRAF、FGFR1、CRAF、NTRK、PTPN11、ROS1等。青年人多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）的分子变异包括BRAFV600E、FGFR3⁃TACC3融合、FGFR2⁃CTNNA3融合、FGFR2⁃KIAA1598融合。弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型的常见分子变异包括FGFR1酪氨酸激酶结构域（TKD）重复、FGFR1突变、FGFR1融合，以及BRAFV600E突变、BRAF融合、BRAF插入突变［18］。由于MAPK通路变异型肿瘤中部分分子变异缺乏特异性，故组织学形态和免疫组化染色等经典病理诊断方法和结果重要。

　　儿童型弥漫性高级别胶质瘤

　　（1）组蛋白H3变异型：H3是参与真核细胞染色质结构的5个主要组蛋白之一，其序列变异和修饰状态在基因的动态和长期调控中发挥重要作用。新版肿瘤分类新增弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型，进一步拓展弥漫性中线胶质瘤的定义。根据分子变异分为3种亚型，即H3K27突变型（包括H3K27M和H3K27I）、EGFR突变型（多累及丘脑）、H3野生伴EZHIP过表达型。H3K27突变发生于H3.3（编码基因H3F3A）和H3.1（编码基因HIST1H3B/C），其中H3F3A突变率约为HIST1H3B/C的3倍，且预后更差。TP53突变、ACVR1突变、PPM1D突变和PDGFRA扩增等分子变异是H3K27突变型弥漫性中线胶质瘤的常见分子遗传学特征。另一携带组蛋白H3变异的肿瘤是弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型，主要发生于大脑半球，表现为组蛋白H3.334位甘氨酸（Gly）被精氨酸（Arg）或缬氨酸（Val）取代的错义突变（H3.3G34R/V）。胶质瘤H3.3G34突变主要发生于H3F3A基因，常伴ATRX突变、TP53突变。

　　（2）H3野生和IDH野生型：弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生和IDH野生型好发于儿童和青年，具备高级别肿瘤组织学特征，但分子病理学特征表现为IDH野生型、组蛋白H3野生型。根据DNA甲基化特征可以分为儿童型高级别胶质瘤RTK1型、儿童型高级别胶质瘤RTK2型和儿童型高级别胶质瘤MYCN型，其中，RTK2型伴高频率的EGFR扩增和CDKN2A/B纯合性缺失，预后较好；MYCN型伴高频率的MYCN扩增和ID2扩增，预后较差；RTK1型伴高频率PDGFRA扩增。

　　（3）婴儿型半球胶质瘤：主要发生于婴幼儿，位于大脑半球，分子遗传学特征为受体酪氨酸激酶（RTK）家族变异，主要包括NTRK家族基因（NTRK1/2/3）融合、ROS1融合、MET融合、ALK融合。

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• 更新时间：2022-01-04 16:39:37

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