H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤的基因组分析及预后因素

 

　　神经胶质瘤起源于大脑和脊髓，是中枢神经系统(CNS)较常见的原发性恶性肿瘤。胶质瘤的准确诊断和分型对于好转患者的临床疗效至关重要。世卫组织2021年中枢神经系统肿瘤分类将分子数据集成到胶质瘤的分型、分型和分级中，从而提高了临床医生选择较合适的治疗方法和设计临床试验的能力。然而，这些进展主要来自于脑胶质瘤的研究。弥漫性脊髓胶质瘤的分子特征仍然很大水平上难以捉摸，较大地限制了这种致命和高度致残肿瘤的准确诊断和治疗。

 

　　我们和其他人报道了脊髓和脑弥漫性胶质瘤在临床和分子特征上的差异。脊髓弥漫性胶质瘤较具特征的分子特征是H3 K27M突变，在40%-60%的肿瘤中发现H3 K27M突变，远低于脑干弥漫性胶质瘤(约80%)。H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤患者多为成人，其预后优于H3 k27m突变型脑干肿瘤患者，以儿科患者为主。近年来，不同解剖位置和年龄的H3 k27m突变中线胶质瘤被揭示出不同的细胞来源和预后特征。这些发现逐渐挑战了目前脊髓弥漫性胶质瘤临床治疗主要参考脑相关指南的现状。但由于脊髓弥漫性胶质瘤手术切除的发病率低、风险高，在不同的脊髓星形细胞瘤研究中均报道了有争议的结果，且样本量较小，不能为好转脊髓胶质瘤的临床管理提供足够的证据。因此，迫切需要大规模研究脊髓弥漫性胶质瘤的分子特征和临床病理特征，以完善其诊断和临床处理。

 

　　深入的研究对儿童脑干H3 k27m突变型弥漫性胶质瘤的发病机理有了深入的了解，并有了几种潜在的靶向治疗方法，如HDAC、JMJD3和BET bromodomain控制剂。然而，在不同解剖定位的H3 k27m突变型弥漫性胶质瘤中显示出明显的分子特征。H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤的分子和临床病理特征仍有待明确，从而阻碍了临床对患者的准确管理。在这里，我们在一个相对大的队列中描述了H3 k27m突变脊髓弥漫性胶质瘤的分子和临床病理特征。我们强调了H3 k27m突变体脊髓星形细胞瘤的分子异质性。在此基础上，我们鉴定了与H3 k27m突变脊髓弥漫性胶质瘤预后相关的关键分子特征。全部H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤不论组织学分级均应根据WHO较新分级[1]诊断为WHO 4级。然而，我们的研究结果表明，组织学类型是H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤的独自预后因素。此外，我们发现组织学类型也可以分层H3 k27m突变脊髓弥漫性胶质瘤的分子特征，特别是RB和KRAS/PI3K通路的分子特征。这些发现为H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤的临床治疗提供了重要信息。

 

　　有报道称p53的改变和H3K27me3的缺失可能在骨巨细胞瘤的恶性进展中起重要作用。在本研究中，我们观察到TP53突变在H3 k27m突变的脊髓星形细胞瘤中发生了58.8%，提示TP53功能障碍在该肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。较近，通过DNA甲基化分析证实H3 k27m突变型脑干弥漫性胶质瘤位于髓质和脑桥，分为两个亚群(H3-髓质和H3-脑桥)。有趣的是，NF1和PPM1D在预后较好、年龄较大的h3-髓质簇中更常见，而TP53突变在预后较差、年龄较小的H3-Pons中更高。在这里，我们还注意到在h3-k27m突变体脊髓弥漫性胶质瘤中TP53突变体与PPM1D和NF1突变体互斥。我们发现TP53突变病例的CNV数量明显较高，包括KIT/PDGFRA扩增、CDK6扩增、RB1缺失、Chr 7p扩增、Chr 10q缺失、Chr 19q缺失，这与TP53在维持染色体稳定中的重要作用是一致的。这些发现提示tp53突变型和tp53野生型H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤可能存在不同的发病机制。然而，与预后不同的H3-medulla和H3-pons不同，在我们的队列中，tp53突变型和tp53野生型H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤的预后相似，这表明不同解剖位置的弥漫性中线胶质瘤之间存在潜在的差异。

 

　　染色质调控异常已被认为是H3 k27m突变儿童H3 k27m突变胶质瘤的关键发病机制之一。在这里，我们观察到atrx突变病例的OS比atrx野生型病例的OS短。作为染色质重塑蛋白SWI/SNF家族的一员，ATRX突变也与胶质瘤中端粒表型的另一种延长有关。我们还发现，较高数量的CNV事件(≥3次)、Chr 9p缺失和Chr 10p缺失与较差的生存率相关。这些结果表明，脊髓H3 k27m突变型弥漫性胶质瘤中染色质不稳定性是与肿瘤生存和发病密切相关的因素。同时，我们发现CDK6扩增和RB通路改变也与较差的生存率相关。此外，高Ki-67指数(>10%)是脊髓H3 k27m突变胶质瘤的危险预后因素。总之，这些发现表明，细胞增殖活动是脊髓H3 k27m突变胶质瘤的另一个关键生存相关因素。

 

　　总之，研究揭示了H3 k27m突变脊髓胶质瘤与TP53突变之间的分子异质性。代表染色质不稳定和细胞增殖加速的分子改变是H3 k27m突变型脊髓弥漫性胶质瘤的危险预后因素。我们还证实，组织学类型与H3 k27m突变脊髓弥漫性胶质瘤的预后和分子特征相关。总的来说，我们的发现为这种高致死率和致残肿瘤的准确诊断和临床管理提供了重要信息。