同卵双胞胎先后确诊脑膜瘤？揭示NF2之外的新线索：X染色体的潜在作用

发布时间：2025-10-31 10:21:19 | 阅读：次| 关键词：同卵双胞胎先后确诊脑膜瘤？揭示NF2之外的新线索：X染色体的潜在作用

同卵双胞胎先后确诊患有脑膜瘤的临床案例引发关注。同卵双胞胎在相同罕见解剖部位生长脑膜瘤的情况。在某些类型的散发性脑膜瘤中，可能存在一条独立于经典NF2通路之外的新遗传机制，潜在

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　　同卵双胞胎先后确诊患有脑膜瘤的临床案例引发关注。同卵双胞胎在相同罕见解剖部位生长脑膜瘤的情况，并非虚构的电影情节，而是实际发生的临床病例。

　　病理学检查结果显示，两位患者的肿瘤均表现为伴有血管瘤样成分的脑膜上皮型脑膜瘤，Ki-67增殖指数处于极低水平（分别为1.0%与1.1%），p53阳性率也维持在较低数值。需要特别关注的是，两例标本均显示NF2阳性表达，但在22号染色体上未发现畸变现象——反而一致检测出X染色体长臂异常。

　　这一发现强烈提示：在某些类型的散发性脑膜瘤中，可能存在一条独立于经典NF2通路之外的新遗传机制，潜在地驱动着肿瘤的发生发展过程。

　　脑膜瘤作为中枢神经系统最常见的肿瘤类型，好发于中老年人群。大多数脑膜瘤为良性（WHO 1级）。22号染色体异常在脑膜瘤中频繁出现，该异常被认为是从蛛网膜帽细胞向1级脑膜瘤转化的肿瘤发生过程中的初始事件。在2型神经纤维瘤病（NF2）患者中，NF2基因的特征已被明确阐述。NF2基因定位于22q12.2，研究报道其与约50%的散发性脑膜瘤及绝大多数NF2相关脑膜瘤的发生发展有关。尽管半数的散发性脑膜瘤被认为与NF2无关，但其肿瘤发生机制仍不明确。本文报告一对同患脑膜瘤的同卵双胞胎病例，并通过Ki-67、p53及NF2的免疫组织化学分析，结合比较基因组杂交（CGH）技术，以阐明其肿瘤发生机制。

病例一：48岁女性桥小脑角区脑膜瘤

　　一位48岁女性患者因左耳听力丧失及眩晕症状就诊于当地医院。磁共振成像检查显示左侧桥小脑角区存在占位性病变（图1a）。实施开颅手术后，术中发现肿瘤侵犯梅克尔腔及内听道，并向鞍上区延伸。在完整保留所有神经功能的前提下实现肿瘤全切。组织学检查显示肿瘤细胞呈小叶状排列，卵圆形细胞核偶见中心空晕，可见大量血管瘤样成分（图1b），病理确诊为脑膜上皮型脑膜瘤。标本NF2检测呈阳性反应，Ki-67指数与p53阳性率分别为1.0%和0.2%。按照文献方法进行CGH分析显示染色体拷贝数异常为Xq缺失（图1c）。术后6年随访MRI检查未见肿瘤复发。

a 钆剂增强T1加权磁共振图像，显示左侧桥小脑角区均匀强化病灶。 b 病例1标本显微照片（苏木精-伊红染色，×40），显示伴有血管瘤样成分的脑膜上皮型脑膜瘤。 c 病例1各染色体比较基因组杂交结果图谱。染色体编号标注于对应模式图下方，深色线表示荧光强度比均值，浅色线表示标准差（n为采集数据的中期分裂象数量）。染色体模式图左侧线段表示相对缺失区域，右侧线段表示相对增益区域。

图1a：钆增强T1加权磁共振图像，显示左侧桥小脑角区均匀强化病灶

图1b：病例1标本显微照片（苏木精-伊红染色，×40），显示伴有血管瘤样成分的脑膜上皮型脑膜瘤

图1c：病例1各染色体比较基因组杂交结果图谱。染色体编号标注于对应模式图下方，深色线表示荧光强度比均值，浅色线表示标准差（n为采集数据的中期分裂象数量）。染色体模式图左侧线段表示相对缺失区域，右侧线段表示相对增益区域

病例二：51岁桥小脑角区脑膜瘤

　　病例1的同卵双胞胎姐妹，51岁女性，因头痛症状就诊。MRI检查显示右侧桥小脑角区占位性病变（图2a）。DSA检查确认右侧脑膜中动脉为肿瘤供血动脉。开颅手术发现肿瘤从梅克尔腔延伸至桥小脑角区，部分侵入内听道。因肿瘤与第V、VII、VIII对颅神经及脑干无紧密粘连，实现全切且所有颅神经功能保留完整。组织学特征与病例1相似，兼具脑膜上皮成分与血管瘤样成分（图2b），诊断为脑膜上皮型脑膜瘤。NF2检测阳性，Ki-67指数与p53阳性率分别为1.1%和0.9%。CGH分析同样显示Xq缺失（图2c）。术后2年MRI随访无复发征象。

图2 a 钆剂增强T1加权磁共振图像，显示右侧桥小脑角区均匀强化病灶。 b 病例2标本显微照片（苏木精-伊红染色，×40），显示伴有血管瘤样成分的脑膜上皮型脑膜瘤。 c 病例2各染色体比较基因组杂交结果图谱。

图2a：钆增强T1加权磁共振图像，显示右侧桥小脑角区均匀强化病灶

图2b：病例2标本显微照片（苏木精-伊红染色，×40），显示伴有血管瘤样成分的脑膜上皮型脑膜瘤

图2c：病例2各染色体比较基因组杂交结果图谱

同卵双胞胎脑膜瘤的分子发病机制探讨

　　尽管脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤，但双胞胎共患病例的报道极为罕见（家族性脑膜瘤除外）。现有研究不仅发现神经纤维瘤病2型（NF2）患者可出现家族性脑膜瘤，在NF1、Gorlin综合征（痣样基底细胞癌综合征）、Rubinstein-Taybi综合征、Li-Fraumeni综合征以及Von Hippel-Lindau综合征等遗传性疾病中亦有相关报道。排除家族性病例后，目前全球仅有一例同卵双胞胎男性脑膜瘤的文献记录。该报道中双胞胎兄弟均罹患多发性（颅内及椎管内）脑膜瘤，但其中一例颅内肿瘤未获组织学证实。手术分别切除了一例患者的脊髓脑膜瘤及另一例的颅底脑膜瘤与脊髓脑膜瘤，两者组织学特征相似。

　　本文报道的双胞胎姐妹病例具有以下特征：①无NF或VHL相关临床征象；②肿瘤均位于罕见的镜像对称部位桥小脑角区；③组织学均呈现脑膜上皮区与血管瘤区共存的特征；④Ki-67指数与p53阳性率高度吻合；⑤比较基因组杂交分析均显示X染色体异常，但未发现22号染色体畸变。

　　需要重点关注的是，位于22q12.2的NF2基因突变见于60%的散发性脑膜瘤，而22号染色体杂合性缺失已被证实与NF2基因突变相关。由于该突变在良性、不典型及间变性脑膜瘤中的发生率相近，22q畸变被认为是脑膜瘤进展的早期事件。本病例中检测到NF2基因编码的merlin蛋白表达，进一步佐证该通路参与肿瘤发生。

　　X染色体缺失是脑膜瘤常见的细胞遗传学改变，甚至被认为是肿瘤发生的早期事件。定位于Xq的候选基因MSN编码moesin蛋白，该蛋白与merlin同属ERM蛋白家族。由于男性仅有一条X染色体而女性仅有一条活性X染色体，moesin可能无需二次拷贝缺失即可失活。

　　这些发现表明，在NF2基因位点未发生改变的散发性脑膜瘤中，可能存在不依赖NF2/22号染色体的独立分子通路驱动肿瘤发生。本研究通过同卵双胞胎罕见病例，为探索脑膜瘤异质性发病机制提供了新的分子视角。

Takeshi kawase教授