细胞因子是肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）内信号传递的核心功能蛋白，具备多效性特征。在TME中，干扰素与TGF-β是调控肿瘤细胞信号通路的关键介质。

　　细胞因子同时承担着协调TME、调控肿瘤-免疫细胞互作的核心功能。尽管细胞因子靶向治疗在落地临床的过程中仍面临诸多待突破的障碍，但学界对细胞因子在肿瘤生物学中的作用机制的深入解析，可为新治疗策略的制定提供支撑。目前新一代细胞因子抗癌疗法已在临床前及临床研究中取得可观进展，其在肿瘤免疫治疗领域的应用前景广阔。

　　抑癌基因（tumor suppressor genes），又名肿瘤抑制基因，民间也俗称抗癌基因，是正常细胞内固有的一类可抑制细胞生长、具备潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在调控细胞生长、增殖与分化过程中发挥关键的负向调节作用，与原癌基因相互制衡，维持正负调节信号的稳态。当抑癌基因出现突变、缺失或失活时，可诱发细胞恶性转化，最终驱动肿瘤发生。

　　本节内容将围绕上述两类基因疗法在胶质母细胞瘤中的应用价值及当前研究进展展开论述，所有内容均源自INC教授团成员James T. Rutka教授团队发表的综述。

01 细胞因子介导的基因治疗

　　细胞因子介导的基因治疗核心原理为：通过肿瘤选择性基因转移技术，将各类细胞因子基因（如IL-2、IL-4、IL-12，以及干扰素IFN-β、IFN-γ等）导入靶区原位表达，诱导仅针对胶质瘤细胞抗原的高效免疫反应。

　　由于中枢神经系统（CNS）相对独立于全身免疫系统，胶质瘤可有效逃逸宿主的免疫监视。CNS免疫系统的特有生理机制包括：缺乏树突状细胞（DC）等抗原呈递细胞；无法足量产生TGF-β等抗炎介质；MHC I类、II类分子表达水平偏低；存在血脑屏障（BBB）。上述机制本是CNS避免遭受免疫攻击的保护性设计（见下图），但也导致刺激免疫系统产生针对胶质瘤的有效抗肿瘤应答成为临床难点。

图：细胞因子介导的基因治疗策略。细胞因子介导的基因治疗涉及肿瘤选择性基因转移以及多种细胞因子基因(如白细胞介素(IL)和干扰素(IFN))的原位表达，这些细胞因子能够吸引免疫活性细胞(如巨噬细胞(MO)、自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL))，从而引发免疫应答。

　　目前IFN、IL等各类细胞因子已获批用于多种癌症的临床治疗，涵盖慢性粒细胞白血病、T细胞/B细胞淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌等。多项临床前研究已证实，动员针对胶质瘤细胞的免疫反应具备可行性。胶质瘤干细胞对免疫系统的细胞毒性作用敏感度较高，这为开发基于免疫调节的抗胶质瘤基因疗法提供了理论基础。已有研究将携带粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因的病毒载体感染的黑色素瘤细胞皮下注射至小鼠体内，该细胞因子在小鼠模型中成功诱导出针对颅内黑色素瘤的高效免疫反应。

　　在胶质瘤治疗场景中，采用不同类型载体完成细胞因子基因递送，可实现局部免疫反应的高效增强。后续学界已围绕IL、IFN等多种细胞因子的基因治疗展开研究，旨在激活并强化抗肿瘤的免疫治疗效应。

▶ IFN-β路径

　　IFN-β属于I型干扰素基因，主要由病毒感染后的DC等专职抗原呈递细胞分泌，是经典的免疫刺激分子，可诱导MHC I类分子表达，提升细胞毒性T细胞活性，促进辅助T细胞生成，同时激活自然杀伤（NK）细胞、DC并增强巨噬细胞活性，上述免疫调节效应可诱导强效的抗肿瘤免疫反应。已有研究采用复制缺陷型腺病毒直接将IFN-β基因注射至瘤区，通过激活NK细胞的路径，在人源胶质瘤异种移植模型中观察到肿瘤消退，荷瘤小鼠生存期显著延长。

　　基于上述临床前结果，表达IFN-β的复制缺陷型腺病毒（AV）已被用于复发性恶性胶质瘤的I期临床试验：11例入组患者在肿瘤切除后，接受载体立体定向注射至肿瘤及周围正常脑组织内，其中1例出现治疗相关剂量限制性毒性；肿瘤组织病理学分析提示，治疗可诱导剂量相关的凋亡与坏死。

　　除AV外，阳离子脂质体也被用作IFN-β基因的递送载体：局部给予负载IFN-β基因的阳离子脂质体，可显著抑制肿瘤生长、激活NK细胞，并延长携带人胶质瘤异种移植物的裸鼠生存期。

　　进一步研究显示，负载IFN-β的阳离子脂质体还可在小鼠胶质瘤细胞中诱导细胞毒性T细胞免疫，通过激活实验性胶质瘤模型的局部免疫反应，显著抑制肿瘤进展。基于上述结果，该方案已进入复发性恶性胶质瘤的I期临床试验，且未观察到直接归因于脂质体的毒性反应：2例间变性星形细胞瘤患者治疗后，肿瘤缩小幅度超过50%的状态持续至少16个月；后续组织学检查提示肿瘤组织出现显著改变，包括CD8阳性淋巴细胞浸润、明显巨噬细胞浸润，以及凋亡与新血管生成表现。针对新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者，在替莫唑胺（TMZ）标准化疗方案基础上联用IFN-β，相较单用TMZ可取得更优疗效。

　　另有研究采用神经干细胞（NSC）作为递送载体，共递送CD与IFN-β，以增强旁观者效应及抗胶质瘤免疫反应，相较单用CD方案，抗肿瘤反应更显著。

▶ IFN-γ路径

　　与IFN-β同属干扰素家族，为II型干扰素基因，由NK细胞、树突状细胞及活化T淋巴细胞分泌，同样具备免疫刺激属性。体外实验显示，IFN-γ可抑制恶性胶质瘤细胞黏附，通过减少其与细胞外基质大分子的绑定，削弱胶质瘤细胞的侵袭表型。IFN-γ单药的疗效弱于IFN-β，因此学界已开展多项联合用药方案探索：在胶质瘤小鼠模型中，采用表达TNF-α或IFN-γ的AV瘤内注射，除可提升肿瘤细胞表面MHC I类、II类分子表达外，还可增强CD4+、CD8+ T细胞浸润，两种载体颅内给药均可显著延长荷瘤小鼠生存期，差异具备统计学意义。另有研究在GBM小鼠模型中采用重组细小病毒同时递送IFN-γ诱导蛋白10与TNF-α（二者均为强效免疫刺激细胞因子），证实了两种载体的协同效应，且体外经两种细胞因子感染后重植入的鼠胶质瘤细胞所形成的肿瘤可完全消退。尽管IFN-γ被认为具备抗血管生成特性，但本研究中治疗反应更可能由细胞因子介导的免疫刺激所驱动。

注：目前IFN已在多种人类癌症的临床治疗中获批应用，但IFN单药治疗多数实体瘤的疗效常不及预期，表现不佳的部分原因可归结于蛋白向肿瘤组织的递送效率不足。尽管如此，已有多项研究提示，细胞因子基因治疗联合常规化疗或其他类型细胞因子，相较单用细胞因子基因治疗可取得更优结果，未来联合基因治疗大概率会成为胶质瘤的标准治疗方案之一。

▶ IL系列路径

　　病毒介导的单白细胞介素递送在GBM中的研究广度虽不及其他癌种，但该方向已展现出明确的治疗潜力。T细胞激活的逻辑为：肿瘤细胞需在MHC I类背景下呈递肿瘤抗原，同时共刺激抗原，激活后的T细胞会上调高亲和力IL-2受体，分泌IL-2与IL-4，响应IL-2、IL-4的自分泌信号完成增殖，最终产生抗肿瘤效应。IL-12则由吞噬细胞、B细胞及DC在接触病原体后分泌，通过增强细胞毒性淋巴细胞的生成与活性、诱导细胞因子增殖与分泌，作用于T细胞与NK细胞。IL-12是辅助T细胞分化的核心调控细胞因子，而辅助T细胞是IFN-γ的强效诱导源，反过来IFN-γ又可显著影响吞噬细胞与DC分泌IL-12的能力，因此IL-12在抗癌效应中发挥强效佐剂活性。

　　大鼠胶质瘤模型研究显示，瘤内注射表达IL-2或IL-12的重组痘苗病毒可抑制肿瘤生长；IL-2与IL-12的联合基因治疗效果更优，可提升外周血NK细胞、自然杀伤T细胞、Mac-1+吞噬细胞群占比，同时增强脾脏MHC表达

• 所属栏目：胶质瘤
• 如想转载“胶质母细胞瘤的细胞基因治疗&抑癌基因治疗，分别取得了哪些进展？”请务必注明来源和链接。
• 网址：https://www.incsg.com/jiaozhiliu/8977.html
• 更新时间：2026-07-01 09:47:42

• 上一篇：这几种病与胶质瘤有关！你家孩子是高危吗？
• 下一篇：胶质瘤稳定后还需要定期复查吗？