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多聚adp -核糖体聚合酶或可作为小儿高级脑瘤的治疗靶点

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本文摘自INC旗下James T. Rutka教授的科研论文,研究了聚(adp -核糖)聚合酶-1 (PARP1)抑制在pHGA和DIPG临床前模型中的治疗潜力

  脑瘤占儿童所有肿瘤的20%,其中小儿幕上高级别星形细胞瘤(pHGAs)和弥漫性桥脑内胶质瘤(DIPGs)是无法治愈的小儿恶性肿瘤,目前尚无有效的治疗方法。预后较差:pHGAs的5年生存率为15%-30%,DIPGs的2年生存率小于10%。

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  对辅助放疗或替莫唑胺对患者生存影响的临床研究表明,替莫唑胺在DIPG中无效。然而,目前的治疗标准放射治疗可使pHGA的总生存期增加6.26个月。不幸的是,在pHGA和DIPG中,放射治疗主要是一种姑息性治疗,可以在有限的时间内控制一些症状。替莫唑胺和放射治疗也会损害发育中的大脑皮层、深部脑结构和后颅窝,导致患者不良后遗症,年龄越小使用风险越大(11-16岁)。化疗和放射增敏剂可以提高放疗或化疗药物的疗效,同时减少毒性和对发育中的大脑的损害,从而提供改善治疗指数的机会。

  PARP酶催化多聚adp核糖(PAR)聚合物添加到受体蛋白上,对单链断裂(SSB) DNA修复至关重要。在DNA损伤时,PARP1通过其n端锌指基序与DNA结合,并通过长链PAR自化。这种修饰使PARP1带负电荷,使其与DNA分离,同时补充下游DNA修复成分。在同源重组(HR)熟练的DNA损伤细胞中,PARP1被证明参与了延迟复制叉的进程,并参与了非同源末端连接(NHEJ)的替代途径。PARP抑制剂对有DNA修复缺陷的BRCA1/2突变肿瘤具有综合致死作用,并被证明在同基因BRCA1/2缺失细胞系和BRCA1缺陷小鼠模型中与DNA损伤剂联合使用有效。

  在pHGA中发现了高水平的PARP1表达,并与总生存率降低相关。进一步说,在一个小群DIPG (ADPRibose)情况下,我们发现“聚聚合酶(PARP1)表达式结合杂合性丢失(LOH)在其他DNA修复基因PARP抑制剂的影响。研究了在细胞和动物模型以及临床试验作为单一疗法或与常规DNA损害治疗成人癌症包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌。这让我们假设,PARP抑制可能被用作单一疗法,或增强pHGA和DIPG的电离辐射(IR)治疗指数。

  Veliparib, Olaparib和Niraparib是三种口服的parp抑制剂,它们都进入了成人癌症的三期临床试验,显示了良好的耐受性第二阶段研究。然而,对于这些PARP抑制剂在小儿脑瘤中的疗效,目前还缺乏相关知识。因此,本研究的目的是评估Veliparib, Olaparib和Niraparib,使用体外和体内的儿童高级别星形细胞瘤模型。

  在本研究中,我们证实PARP1在pHGA和DIPG患者中表达,并在这些癌症中作为潜在的治疗靶点。我们组和其他人之前的免疫组化分析显示PARP1在54%的DIPG和24.1% - 100%的pHGA中表达。在我们的患者队列中,PARP1在大多数pHGA(84%)和DIPG(76%)病例中表达。我们通过进一步鉴定正常肿瘤患者的DIPG样本,以及5个pHGA和3个DIPG细胞系来证实我们的临床数据。Vuurden等(2011)证实PARP1在一些pHGA、髓母细胞瘤和室管膜瘤细胞系中表达,支持PARP1可能是潜在的治疗靶点的观点。在我们的研究中,PARP抑制剂的疗效与整体PARP1蛋白水平或酶活性无关。同样,Cardnell等人(2013)也没有发现PARP1蛋白水平与对一种新型PARP1抑制剂BMN 673的敏感性之间存在显著相关性。然而,我们的数据和其他人的数据表明,某些PARP1蛋白必须存在,PARP抑制剂才能有效。在我们的研究中检测不到正常星形胶质细胞的PARP1水平和酶活性,并且其对PARP抑制不敏感。

  Murai等人证明,敲除PARP1足以消除对Veliparib、奥拉帕尼和Niraparib的敏感性。另一方面,PARP1水平极低的两个主要pHGA细胞系462和626对PARP抑制敏感,而PARP1水平较高的细胞对PARP抑制不敏感。这表明,即使PARP1水平较低,也可能足以考虑将抑制PARP作为一种治疗选择。重要的是,在未受辐射的大脑中,我们也无法检测到PARP1蛋白或酶活性,这与Barton等人的研究一致,他们报告说,在正常的非肿瘤性组织中,PARP1似乎没有表达,这应该会限制对parp抑制剂的毒性。

  总之,使用病人的肿瘤样本,建立初级和疾病相关的细胞系,我们体内原位水平加速峰值异种移植模型表明,并不是所有的PARP抑制剂相等作为单一疗法时,次致命剂量的Niraparib能够使敏感细胞红外光谱、和Niraparib可能是一种有效的治疗选择时结合红外光谱峰值和DIPG。

  参考文献:James T. Rutka.《Poly-ADP-Ribose-Polymerase as a Therapeutic Target in Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma and Pediatric High Grade Astrocytoma》. 2015

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