【INC国际专家研究成果】Auger电子发射型EGFR靶向与非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-金纳米粒治疗多形性胶质母细胞瘤
发布时间:2025-08-31 09:16:44 | 阅读:次| 关键词:【INC国际专家研究成果】Auger电子发射型EGFR靶向与非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-金纳米粒治疗多形性胶质母细胞瘤
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James T. Rutka鲁特卡教授曾担任世界神经外科学院院长,现任世界神经外科权威杂志《Journal of Neurosurgery》主编。三十多年来,他深耕儿童神经外科领域,带领团队在脑瘤分子分型、精准治疗、新药研发和微创治疗方面不断取得突破,为全球神经外科疑难病患儿带来希望。其最新发表的研究《Auger electron-emitting EGFR-targeted and non-targeted [197Hg]Hg-gold nanoparticles for treatment of glioblastoma multiforme (GBM)》(Auger电子发射型EGFR靶向与非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-金纳米粒治疗多形性胶质母细胞瘤),以下是研究简要介绍。
01 研究背景与目标
本研究报道一种用于GBM的放射纳米药物:以金纳米粒(AuNPs)为载体,整合Auger电子发射体¹⁹⁷Hg。[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs分别与抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)偶联(靶向型)或保持非靶向状态。
研究目标包括:① 在体外比较帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs与非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs对人GBM U251-Luc细胞的细胞毒性及DNA损伤效应,并进行细胞剂量学估算;② 在NRG小鼠原位U251-Luc脑肿瘤模型中,通过对流增强递送(CED)给药后,比较两种纳米粒的体内生物分布,并计算肿瘤及周围正常脑组织的吸收剂量。
02 研究结果
[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs(粒径26.8 ± 6.4 nm)通过在Turkevich法中引入¹⁹⁷Hg形成汞-金合金,放射化学产率达98 ± 1%。帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs对EGFR阳性U251-Luc细胞表现出强亲和力(KD = 1.8 × 10⁻⁹ mol/L)。其细胞结合能力为非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs的15倍,内化及核摄取分别提高12倍和18倍。帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs诱导的DNA双链断裂(DSB)比非靶向组高84倍,克隆形成抑制效应高9倍。与非放射性帕尼单抗-AuNPs相比,靶向放射性纳米粒细胞毒性高2倍(P = 0.04),比帕尼单抗单药高5倍(P = 0.01)。
体外细胞核吸收剂量:帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs为8.8 ± 2.9 Gy,非靶向组为0.6 ± 0.1 Gy。SPECT/CT显示,CED给药后7天内,两种[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs均在脑内注射部位高浓度滞留。肿瘤侧半球摄取:帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs为484.5 %ID/g,分别为健侧半球172倍、小脑579倍;非靶向组为423.9 %ID/g,分别为健侧85倍、小脑64倍。正常组织摄取大多<1 %ID/g,仅肾脏9-20 %ID/g、脾脏3.5-6.6 %ID/g、肝脏0.6-3.3 %ID/g较高。剂量学显示,1.0 MBq帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs使58%肿瘤区域剂量>190 Gy,而非靶向组仅0.6%;但两组均有95%肿瘤区域剂量>50 Gy。距肿瘤边缘1-3 mm处剂量迅速降至1.7 Gy(靶向组)和3.3 Gy(非靶向组)。
图1 在无(总结合,TB)或存在过量帕尼单抗(非特异结合,NSB)条件下,测定递增浓度帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP与U251-Luc细胞的结合。特异结合(SB)=TB-NSB。将SB曲线按单一位点受体结合模型拟合,得KD=1.8×10⁻⁹ mol/L,Bmax=47.44 fmol,换算为每个细胞约1.1×10⁵个EGFR。
图2. a 培养基残留活性及细胞结合活性百分比;b U251-Luc人GBM细胞与帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP或非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP孵育19 h(37 °C/5 % CO₂)后,膜表面、胞质及核内的细胞结合活性(Bq/细胞)。数据为均值±SD(n=4),P=0.0043,***P<0.0001。
图3 U251-Luc细胞分别用0.17或0.26 MBq帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP、非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP,或等量帕尼单抗、帕尼单抗-AuNP、非靶向AuNP及未处理对照处理24 h(37 °C/5 % CO₂),随后接种培养8天的集落存活实验。数据为均值±SD(n=3),P<0.05,P<0.01,P<0.001,****P<0.0001。
图4 U251-Luc细胞经γ-H2AX免疫荧光检测核内DNA双链断裂。a 未处理或分别用非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP、帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP、非放射性帕尼单抗-AuNP、AuNP或帕尼单抗处理24 h(37 °C/5 % CO₂)后的细胞核图像;γ-H2AX焦点呈亮绿色,核用DAPI蓝色复染。b 各处理组核内γ-H2AX焦点积分密度定量。数据为均值±SD(n=5),****P<0.0001。
图5 右侧脑内携带原位U251-Luc人GBM肿瘤的NRG小鼠经对流增强递送(CED)给予:a 帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP或b 非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP(箭头所示)后,至168 h的SPECT/CT影像。每时间点给出强度标尺(MBq/mL)。c、d 脑部放大视图显示两种纳米粒在脑内注射部位的局部扩散差异。
图6 168 h p.i.时帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP与非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP的生物分布。肿瘤未能从脑组织中分离,计入右半球组织;左半球及小脑无肿瘤。数据为均值±SD(n=4-5)。此时点两种纳米粒生物分布无显著差异(P>0.05)。
图7 NRG小鼠脑内肿瘤经CED给予帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP(a、d)或非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP(b、e)后,围绕肿瘤内注射部位的吸收剂量分布。a、b为z=4 mm肿瘤中心层面及z=2或6 mm(距肿瘤边缘1 mm)处的三维等剂量轮廓x-y切片;d、e为肿瘤最大吸收剂量层面的二维等剂量轮廓。c为肿瘤及距肿瘤边缘0-1 mm与1-3 mm脑区的剂量-体积直方图(DVH),分别对应帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP(T)与非靶向[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNP(NT)。
03 研究结论
含Auger电子发射体¹⁹⁷Hg并经CED给药的放射纳米药物是治疗GBM的有前景策略。帕尼单抗-[¹⁹⁷Hg]Hg-AuNPs通过EGFR介导的结合、内化及核输入增强GBM细胞体外毒性,具有显著优势。
04 关于作者
国际儿童神经外科专家James T. Rutka鲁特卡教授
教授现任世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会及顾问委员会成员,发表超过500篇学术论文,临床研究方向以颅内肿瘤为主,在胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤领域具有多年临床经验,擅长清醒开颅术、显微手术以及广泛应用于治疗恶性脑瘤和癫痫的国际前沿技术——激光间质热疗(LITT)技术。针对儿童胶质瘤,特别是高级别胶质瘤开展多项临床试验,其所在的加拿大SickKids医院是国际知名儿童医院之一。

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- 更新时间:2025-08-31 09:09:21