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髓系淋巴瘤恶化的关键因素是什么?

髓系淋巴瘤恶化的关键因素是什么?在绝大多数急性髓细胞性白血病(AML)患者中,MDMX蛋白都有表现。最近在《CancerCell》杂志上发表的一项研究中,来自美国爱因斯坦医学院的UlrichSteidl团队发现:MDMX过表现增加了白血病前干细胞的
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  髓系淋巴瘤恶化的关键因素是什么?在绝大多数急性髓细胞性白血病(AML)患者中,MDMX蛋白都有表现。最近在《CancerCell》杂志上发表的一项研究中,来自美国爱因斯坦医学院的UlrichSteidl团队发现:MDMX过表现增加了白血病前干细胞的数量和竞争优势。

  虽然抑癌基因p53的突变在各种实体瘤中很常见,但在AML患者中却比较少见(占患者的10%)。p53蛋白的功能在大多数TP53正常的AML中受到抑制因子MurineDoubleMinute2和MurineDoubleMinuteX的抑制。此外,MDMX是一种与p53相互作用并阻止其刺激的蛋白质,在大多数AML患者(约90%)中表达过。

  之前的研究已经证明,带正常TP53的AML对新型MDMX/MDM2双重抑制剂(ALRN-6924)有反应,目前正在进行一些临床试验。然而,尚未研究MDMX表达的致病性及其对正常或异常造血功能的影响,这对白血病转化早期的干细胞畸变尤为重要。

  为了研究MDMX在正常和恶性造血中的过度表达,作者建立了MDMX转基因鼠模型(Mdmx-Tg),在长期潜伏期(中位数为550天)后死于各种实体瘤或淋巴瘤。

  研究发现,MDMX过度表达增加了转基因鼠造血干细胞的数量、增殖和竞争力。在此基础上,作者发现,MDMX过度表达与其他髓病相关的等位基因一起,作为白血病早期向AML过渡的驱动力。之后,作者通过转录组学的分析发现,MDMX的过度表达会导致白血病转化早期干细胞中Wnt/β-Catenin信号活性的提高,这是由MDMX和CK1α的物理相互作用引起的。

  通过化学抑制Wnt/β-Catenin活性或人为提高CK1α的表达水平,可以有效挽救MDMX表达后白血病转化前干细胞的致癌特性。作者分析了p53基因在该信号中的参与,结果表明,MDMX驱动的骨髓干细胞扩张和Wnt/β-Catenin上升不受p53基因的影响。

  综上所述,作者通过新的老鼠模型发现,MDMX表达会触发各种慢性/无症状的白血病早期发展成AML。转录组学和蛋白质组学研究表明,MDMX表达通过刺激白血病转化前干细胞中的Wnt/β-Catenin信号来促进癌症。研究表明,MDMX表达是白血病早期向AML转变的关键,Wnt/β-Catenin信号是非典型的MDMX下游信号,具有预防和治疗癌症的潜力。

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