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家族性后颅窝肿瘤遗传机制:INC鲁特卡教授揭示hSNF5基因突变

新生儿确诊后颅窝肿瘤后,父母质疑:此脑瘤是否具遗传性?否则如何解释婴儿期即遭肿瘤侵袭?查阅家族史后疑团得解:该家族至少两代成员在婴儿期曾患后颅窝脑肿瘤!
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  新生儿确诊后颅窝肿瘤后,父母质疑:此脑瘤是否具遗传性?否则如何解释婴儿期即遭肿瘤侵袭?查阅家族史后疑团得解:该家族至少两代成员在婴儿期曾患后颅窝脑肿瘤

  INC国际儿童神经外科专家James T. Rutka(鲁特卡)教授对此罕见家族性病例展开研究,成功鉴定该家族存在hSNF5基因种系突变,且该突变可能呈现不完全外显性(即携带者可不表现临床症状)。

hSNF5(SMARCB1/INI1)基因种系突变解析

相关的综合征包括:横纹肌样瘤易感综合征(RTPS):以脉络丛癌(CPC)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)、肾/软组织横纹肌样瘤为特征。家族性后颅窝脉络丛癌:部分家系表现为多发CPC(尤其儿童),伴SMARCB1胚系突变。

SMARCB1(hSNF5/INI1)(22q11.2)基因编码SWI/SNF染色质重塑复合体核心亚基。相关综合征包括:

  横纹肌样瘤易感综合征(RTPS):特征性表现为脉络丛癌(CPC)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)、肾/软组织横纹肌样瘤

  家族性后颅窝脉络丛癌:部分家系表现为多发性CPC(尤其儿童期),伴SMARCB1胚系突变

01 母系多成员后颅窝肿瘤案例

  本案例首例确诊者为18月龄婴儿,诊断为小脑恶性横纹肌样瘤。为追溯病因,鲁特卡教授团队经家族知情同意后开展基因检测。结果显示:

  婴儿父母表型健康

  婴儿舅舅2岁时死于后颅窝脉络丛癌

  婴儿外祖父的兄弟姐妹婴儿期死于符合小儿脑肿瘤的疾病

显示了一个家族两代人中出现后颅窝肿瘤的系谱图,其中存在一位未受影响的携带者

  同一家族出现≥2例婴儿后颅窝肿瘤属罕见事件,提示存在恶性脑肿瘤易感种系突变,导致该家族高发中枢神经系统(CNS)恶性横纹肌样瘤(原始神经外胚层肿瘤PNET亚型)及脉络丛癌。此前已知李-弗劳门尼综合征、戈林综合征、图尔科综合征等遗传性肿瘤综合征与CNS PNET及脉络丛肿瘤风险增加相关。

hSNF5 cDNA 部分片段的 RT-PCR 结果,显示了正常脑组织及父系和兄弟外周血白细胞(WBC)cDNA 的预期野生型产物。母系和先证者外周血白细胞 cDNA 显示野生型和突变型转录本,中间存在杂合双链。肿瘤 cDNA 仅显示突变型转录本,野生型等位基因丢失。

家族系谱图:显示两代后颅窝肿瘤患者及一位未发病携带者

基因检测结果

  hSNF5引物逆转录酶(RT)-聚合酶链反应(PCR)产物分析:婴儿脑肿瘤及母系cDNA中存在异常转录本,父系cDNA及无关个体正常脑组织cDNA中未检出

RT-PCR部分片段结果:

  正常脑组织、父系及兄弟外周血白细胞(WBC)cDNA:仅见野生型产物

  母系及先证者WBC cDNA:野生型与突变型转录本共存,中间存在杂合双链

  肿瘤cDNA:仅见突变型转录本(野生型等位基因丢失)

hSNF5第7外显子测序:

对先证者肿瘤、先证者种系以及母亲种系 DNA 的 hSNF5 第 7 外显子进行测序,显示在先证者肿瘤、先证者种系及母亲种系 DNA 中存在 G→A 突变(双箭头),而先证者父亲和兄弟的白细胞 DNA 显示野生型序列。先证者肿瘤和其舅舅的肿瘤(Uncle)显示出相同的 G→A 突变。

  先证者肿瘤、先证者种系及母系种系DNA存在G→A突变(双箭头指示)

  先证者父亲及兄弟WBC DNA为野生型序列

  先证者肿瘤与其舅舅肿瘤携带相同G→A突变

  研究证实该家族存在hSNF5基因种系突变。因婴儿母亲未发病,此突变具不完全外显性。该发现支持儿童脑肿瘤家族中可能存在hSNF5种系突变。

研究结果确定了该家族中 hSNF5 基因的种系突变。由于该婴儿的母亲没有表现出症状,因此,这种突变可能具有不完全外显性。这也进一步证实,患有儿童脑肿瘤的家族中可能存在 hSNF5 基因的种系突变。

02 遗传性儿童脑瘤相关综合征解析

  儿童脑瘤遗传性主要关联特定遗传性肿瘤综合征,由胚系基因突变(可遗传变异)引发,呈常染色体显性遗传,显著增加子代脑瘤风险。

1. 神经纤维瘤病1型(NF1)

  突变基因:NF1(17q11.2)

  遗传模式:常染色体显性

  相关脑瘤:视神经胶质瘤、星形细胞瘤

  临床特征:皮肤牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、骨骼畸形、虹膜错构瘤(Lisch结节)

2. 神经纤维瘤病2型(NF2)

  突变基因:NF2(22q12)

  遗传模式:常染色体显性

  相关脑瘤:双侧听神经瘤脑膜瘤、脊髓室管膜瘤

  临床特征:青少年期听力丧失、白内障、皮肤神经鞘瘤

3. 结节性硬化症(TSC)

  突变基因:TSC1(9q34)或TSC2(16p13.3)

  遗传模式:常染色体显性

  相关脑瘤:室管膜下巨细胞星形细胞瘤、皮质结节

  临床特征:面部血管纤维瘤、癫痫、智力障碍、肾血管平滑肌脂肪瘤

4. Li-Fraumeni综合征(LFS)

  突变基因:TP53抑癌基因(17p13.1)

  遗传模式:常染色体显性

  相关脑瘤:星形细胞瘤、髓母细胞瘤、脉络丛癌

  临床特征:早年多发肿瘤(如骨肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌)

5. 横纹肌样瘤易感综合征

  突变基因:SMARCB1(hSNF5/INI1,22q11)或SMARCA4*

  遗传模式:常染色体显性

  相关脑瘤:非典型畸胎样/横纹肌样瘤、后颅窝恶性横纹肌样瘤

  临床特征:婴儿期发病,家族多代出现后颅窝肿瘤

6. 髓母细胞瘤易感综合征

  突变基因:ELP1、PTCH1、SUFU等

  遗传模式:常染色体显性

  相关脑瘤:髓母细胞瘤(SHH亚型)

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  • 更新时间:2025-08-05 09:42:45

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