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一文读懂脑肿瘤的化疗药物及其毒副作用

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从20世纪60年代起,已有三种药物(替莫唑胺、BCNU、CCNU)被美国食品和药物管理局批准用于脑肿瘤治疗

  原发脑肿瘤的一线治疗方案是外科手术切除肿瘤,放射治疗和化学治疗都作为补充和辅助手段。对恶性肿瘤面言,这些治疗手段均难以达到治愈目的。恶性肿瘤常为侵袭性生长,仅采用局部治疗难以根除所有肿瘤细胞。细胞周期动力学研究显示,侵袭正常脑组织的肿瘤细胞极具活力和增殖能力。因此在手术后或局部放疗后肿瘤仍可复发。

原发脑肿瘤

  若要杀灭逃脱局部治疗的残留肿瘤细胞,也须依赖化疗。目前,化疗作为一种辅助治疗手段,适用于原发恶性肿瘤进展性良性肿瘤、复发性或对放疗耐受肿瘤的辅助治疗。本文总结了化疗的常用药物。

  烷基化类药物

  1.亚硝基脲

  亚硝基脲类药物是胶质瘤单药物化疗首选用药。几项研究表明,应用亚硝基脲类药物辅助治疗恶性原发脑肿瘤,可适当提高患者生存期,但另外一些实验并未发现生存期延长。这些相互矛盾的结果是由于统计学方法的局限而未能检出较小样本临床实验中的微小抗瘤作用,还是药物确实没有抗瘤效应,这一问题目前仍不清楚。

  亚硝基脲类药物对复发或进展性恶性胶质瘤患者的疗效仍不确切。尽管有文献报告该类药物单一用药反应率达到40%-50%,但在临床实践中却极其罕见。复习该文献发现,这些实验完成于CT和磁共振时代前的20多年。治疗反应的定义不同,当时通常使用临床指标或核医学指标(核素脑扫描)。因此亚硝基脲类药物的客观治疗反应率仍不清楚,对胶质母细胞瘤而言,佔计不超过10%。

  亚硝基脲类药物的主要毒性反应是恶心、呕吐、骨髓抑制、肺纤维化和肾毒性。骨髓抑制常为药物蓄积所致(即随用药次数增加而逐渐恶化),一般于治疗后3-5周出现。

  2.丙卡巴肼

  丙卡巴肼既可单一应用,也可与其他药物联合应用来治疗原发恶性脑肿瘤。在一项随机临床实验中,放疗后患者接受丙卡巴肼、CCNU和PCV(长春新碱)联合化疗,并与BCNU单药化疗作比较。发现每组作为整体来看,总体生存或肿瘤进展时间并无显著差异。但在接受PCV治疗的间变性胶质瘤患者亚组里,肿瘤进展及生存改善与其他亚组相比有显著差异。当然应该意识到这仅仅是在样本数较小的小组群患者中观察到生存改善。对一项肿瘤放疗研究小组的数据进行回顾性分析表明,超过400例间变性胶质瘤患者放疗后分别接受PCV和BCNU治疗,结果均未能改善患者生存一些学者报告,在放疗和亚硝基脲化疗后复发的恶性胶质瘤患者,应用内卡巴肼对患者有益,但其他学者认为,对已接受亚硝基脲化疗的患者,丙卡巴肼对患者的益处有限。

  内卡巴肼易于给药,耐受性好。主要的副作用是骨髓抑制、恶心、呕吐、乏力、药疹和神经毒性。导致用药剂量受限的毒性反应有中性粒细胞减少、血小板减少症等。内卡巴肼还能抑制单胺氧化酶,具有双硫仑样效应。患者应注意勿同期服用类交感神经药、抗组胺类药、一环抗抑郁剂和富含酪胺的食物(如葡萄酒、啤酒、奶酪、巧克力、香蕉和酸奶酪),因为服用此类药物可引起急性高血压或其他药物相互作用”。此外,丙卡巴肼还与总性过敏反应有关,严重时能引起导致威胁生命的间质性肺炎,特别是以前对此药有过敏反应的患者尤应注意。

  3.铂类药物

  顺铂的抗瘤谱较宽,包括问变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤和生殖细胞瘤。既可单用也能与其他药物联合应用。在儿童肿瘤中,顺铂单药治疗对复发髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤和室管膜瘤有效。

  卡铂是顺铂的类似物,有相似的细胞毒毒性和抗瘤谱。其骨髓抑制性较顺铂强,但耳肾毒性、恶心呕吐、外周神经毒性较顺铂弱。在血浆和脑脊液中的未结合(活性)部分比顺铂高。卡铂单药治疗对儿童低度胶质瘤和复发的恶性原发脑肿瘤有效。在成人,卡铂单药治疗对复发恶性胶质瘤有轻微的疗效。

  4.替莫唑胺替

  莫唑胺是一个可口服的药物前体,可快速吸收。在复发间变性星形细胞瘤患者的临床Ⅱ期实验中,替莫唑胺的有效率和稳定率均达到60%,48%的患者达到肿瘤无进展生存6个月。在复发间变性星形细胞瘤或间变性少枝星形细胞瘤患者的另一临床Ⅱ期实验中,客观有效率为35%,疾病稳定率为26%。替莫唑胺单药治疗复发胶质母细胞瘤的疗效极低。替莫唑胺的耐受性较好,副作用包括恶心呕吐,便秘、腹泻血小板减少、中性粒细胞减少和贫血等。

  生物碱类

  长春新碱:长春新碱是一个植物碱类细胞周期特异性化疗药物。它通过依赖能量的载体介导的转运方式进入细胞,在细胞周期的S期与微管蛋白结合,阻断染色体聚合,使细胞停滞于细胞分裂中期。长春新碱为水溶性,很难穿过血脑屏障。它在肝内代谢较多,并主要从胆道排泄。尽管它在中枢神经系统内穿透力有限,在与其他药物联合应用时对低恶性胶质瘤、髓母细胞瘤、少枝胶质瘤、间变性星形细胞瘤有一定疗效。需要指出的是长春新碱从未作为单药治疗在原发性脑肿瘤中进行疗效评价。它主要的副作用有神经病变、便秘、不适当抗利尿激素分泌综合征等。

  拓扑异构酶抑制剂

  依托泊苷:依托泊苷(VP-16)具有高亲脂性,但并不易通过血脑屏障。一些恶性胶质瘤患者单一用药口服依托泊苷有轻微的疗效,但在大多数情况下,对此类患者并不推荐为首选用药。依托泊苷对几类儿童脑肿瘤有一定疗效如原始神经外胚层肿瘤、原发中枢神经系统生殖细胞瘤等。

  依托泊苷有多种用药方案和不同的用药途径,可口服、静脉注射、连续几天静脉滴注等。若采用口服方式,由于生物利用度下降须加大剂量。主要副作用有恶心呕吐、中性粒细胞减少和血小板减少等。

  后记

  按照欧洲EANO、美国NCCN以及国内的中枢神经系统肿瘤治疗规范,手术切除肿瘤一直是一线治疗手段。哪怕是绝大多数恶性度高的颅脑肿瘤,如果可以手术全切除,也可以有效延长生命时间和高质量生存期(相较于不切除肿瘤或少量切除肿瘤后直接进行放化疗);对于恶性度高的颅脑肿瘤,即便手术不能全切除肿瘤,而是做了肿瘤的大部分切除,也可以从根本上提高生存率,改善预后。

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  相关资料信息来源:Youmans Neurological Surgery. 

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