原发性脑瘤进行放疗会影响认知吗？

发布时间：2021-12-28 15:44:22 | 阅读：次| 关键词：

脑瘤患者的认知功能是一个越来越重要的结果指标，因为认知障碍会对自我护理、社会和职业功能产生很大影响，从而影响生活质量(QOL)。脑肿瘤患者通常会经历与疾病本身及其治疗相关的认知功能障碍，包括手术、放疗和化疗。

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　　脑瘤患者的认知功能是一个越来越重要的结果指标，因为认知障碍会对自我护理、社会和职业功能产生很大影响，从而影响生活质量(QOL)。脑肿瘤患者通常会经历与疾病本身及其治疗相关的认知功能障碍，包括手术、放疗和化疗。认知功能障碍被认为是长期生存者中最常见的并发症。尽管在治疗方式和外科技术方面取得了许多进展，但原发性恶性脑癌是一种毁灭性疾病，其特征是存活率低，并且随着疾病的发展发病率很高。对许多患者来说，认知改变是疾病过程的一部分，但不同患者的损伤模式可能有显著差异。

　　放疗后的认知障碍是不可逆的和进行性的并发症，放疗后可能会持续几个月到几年。这些缺陷可能是由于血管损伤、局部放射性坏死和脑萎缩造成的，严重程度从轻度或中度到进行性精神迟钝不等，至少有12%接受放射治疗的患者出现这种情况。

　　辐射诱发认知障碍假说

　　有许多假说可以解释放射治疗后的认知缺陷是如何发生的，是实质细胞(少突胶质细胞、神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞)的直接损伤和随后死亡，还是通过活性氧(ROS)的产生间接损伤和死亡。

　　大脑中多种细胞类型(星形胶质细胞、内皮细胞、小胶质细胞、神经元和少突胶质细胞)之间的动态相互作用可能是辐射诱导的认知障碍的原因。另一种假设是逆转录病毒可以抑制海马神经发生，导致认知障碍。

　　海马的照射导致负责自我更新和产生神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的神经元干细胞(NSCs)的丢失。对神经干细胞的辐射损伤是剂量依赖性的，并导致神经干细胞增殖的减少及其向神经元分化的减少。脑肿瘤的放射治疗可能导致神经源性细胞数量的显著减少。

　　放疗对脑实质细胞的直接损伤和随后的死亡导致认知障碍；负责髓鞘形成的少突胶质细胞的损伤被认为起了作用。啮齿动物的神经元辐射导致基因活性调节的细胞骨架相关蛋白、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、谷氨酸能传递以及海马长时程增强的表达改变。

　　脑放疗导致的血脑屏障破坏与认知功能受损有关。血脑屏障的这种破坏和改变可能是由于基质金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-2组织抑制剂水平之间的不平衡，小胶质细胞的活化在吞噬死亡细胞中起重要作用，持续的活化被认为有助于大脑的慢性炎症状态。RT后的后续炎症和细胞死亡通常与细胞因子和促炎转录因子的上调有关，细胞因子被认为是由小胶质细胞表达的，促炎转录因子在大脑中导致内皮细胞功能障碍。胶质细胞和内皮细胞似乎在发病机制中有独立和重叠的作用。

　　电离辐射通过直接的脱氧核糖核酸损伤或通过产生活性氧间接产生效应，导致脱氧核糖核酸损伤并激活早期反应转录因子和信号转导途径。这些途径的激活导致以下情况:细胞因子环境的变化；炎症细胞，特别是小胶质细胞的激活/流入；促炎基因肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和Cox-2以及趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间粘附分子(ICAM-1)表达的显著增加和放疗后并发症的发生。

　　星形胶质细胞的辐射损伤使其经历增殖，表现出肥大的细胞核/细胞体，并表现出胶质纤维酸性蛋白的表达增加。这些反应性星形胶质细胞分泌大量促炎介质，如环氧化酶(Cox)-2和ICAM-1，这可能导致白细胞通过BBB分解渗入大脑。

　　RT影响大脑的大中型血管。血管假说预测，血管扩张、壁增厚伴玻璃样变、内皮细胞丢失和血管密度降低，所有这些最终导致白质坏死。

　　放射治疗后认知障碍的严重程度似乎与海马区接受的放射治疗剂量成正比。

　　诱发因素

　　年龄大于60岁的老年人和在一些研究中大于40岁的老年人发生白质脑病的风险增加，特别是在有白质脑病遗传倾向的患者中[75]随后出现认知缺陷。患有脑白质疾病如多发性硬化症患者也具有增加的风险，血管疾病如高血压也具有风险。

　　除了先前与患者相关的因素外，还有与治疗相关的因素，包括接受的放疗剂量、每分剂量和受照射脑的体积，5%接受超过5000 cGy治疗的患者出现放射性坏死，高辐射剂量增加白质脑病风险，每日剂量%3E200 cGy有明显增加的认知损害风险。大量受照射的脑组织增加了认知障碍的风险，全脑照射增加了三至四倍的脑病风险。

　　放疗的额外治疗，如化疗，比单纯放疗增加了认知风险，全身和鞘内治疗也有牵连。颅照射后静脉内或鞘内接受甲氨蝶呤化疗对儿童和成人的认知有影响。

　　神经心理学评估

　　福尔斯坦MMSE是评估谵妄或严重痴呆的简短测试。它不能充分测量受辐射影响的所有认知区域，也不是检测接受放疗患者认知障碍的敏感工具。

　　在通过神经心理学测试认知功能受损的患者中，只有50%在MMSE被认为是异常的。

　　国家癌症研究所(NCI)放射肿瘤学处改编了迈耶斯等人的著作，通过增加一些评估处理速度、工作记忆和注意力的指标来测试电池，这些都是可能受到RT影响的功能。

　　生活质量和日常生活活动的测量是除了神经心理学测试之外的一个重要问题，例如评估日常生活技能的Barthel指数和癌症治疗-脑功能评估(FACT-Br)，以解决与接受治疗的脑肿瘤患者有关的生活质量问题Barthel指数评估日常生活技能[82]，FACT-Br是专门为解决正在接受治疗的脑瘤患者的生活质量问题而开发的。

　　放疗后认知障碍

　　RT是认知缺陷的主要原因，涉及多个领域，包括记忆、注意力、执行功能和智力。

　　接受放疗的患者在执行功能和信息处理速度方面表现较差。脑白质高信号和整体皮质萎缩也可观察到更差的认知功能。

　　一些研究忽略了对特定肿瘤类型和肿瘤位置的认知缺陷。Aarsen等人据报道，在接受毛细胞性星形细胞瘤RT治疗的儿童中，由于持续的言语和语速，60%的患者在治疗3年后出现学习困难。

　　在接受放疗的髓母细胞瘤儿童中观察到认知障碍。这些缺陷是与受损的数学和阅读表现相关的显著注意力缺陷。

　　霍普-赫希等人进行了一项研究，比较了诊断为室管膜瘤或髓母细胞瘤的儿童接受全脑放疗(WBRT)后的智力结果，发现只有10%的髓母细胞瘤患者在10年后智商高于90，而室管膜瘤患者的智商为60%，这一结果归因于大脑半球辐射。

　　35 Gy的后颅窝照射比25 Gy照射的认知评分低，后颅窝肿瘤的智商和语言理解能力似乎与剂量有关。

　　克莱因等人进行的大样本对照临床试验[75]在LGG接受逆转录病毒疗法后，获得了中期和长期的神经心理功能。在这项研究中，195名LGG患者与195名健康对照者和100名血液系统恶性肿瘤患者进行了比较，平均随访期为6年。结果显示，LGG患者在所有认知领域的评分均低于对照组和血液病患者，认知缺陷的主要原因是肿瘤，但仅在接受每分剂量超过2 Gy的放疗的患者中观察到记忆领域的认知缺陷。

　　在12年随访后，对这些患者进行了另一项研究，发现接受放疗的患者注意力缺陷恶化。甚至在每分次接受%3C2 Gy剂量的患者中也发现了进行性下降。

　　尽管在语言记忆、注意力和执行功能方面观察到了长期的改善，但在放疗后多年的LGGs患者中观察到了非语言记忆的下降。LGG的术后放疗被发现具有长期白质脑病和认知障碍的显著风险。

　　脑组织的照射量对认知有很大影响。贾拉里等人进行的一项研究[91]报告称，接受立体定向适形放疗的患者总体平均全面智商没有变化，而三分之一的患者与基线相比全面智商下降了3E10%。

　　Chang等人发现立体定向放射外科(SRS)治疗后认知障碍的发生率低于全脑放射治疗(WBRT)患者。学习和记忆功能的认知缺陷在接受SRS治疗的患者中为(24%)，在接受WBRT和SRS治疗的患者中为(52%)。

　　调强放射治疗(IMRT)是一种放射治疗技术，其中可以获得更多的正常脑组织的保留和精确的肿瘤组织轮廓。

　　用IMRT法保留海马可使输送到海马的剂量减少87%(0.49戈瑞)和81%(0.73戈瑞)。

　　质子束治疗可更好地保护健康的脑组织，并允许更有针对性地进行放射治疗和更小的肿瘤外组织渗透。海马体的平均辐射剂量可以减少很多，可能是IMRT的一半，从而降低放疗后认知障碍的风险。