散发性单侧听神经瘤不是“运气差”？研究发现：它可能写在你的基因里

发布时间：2026-07-20 10:36:53 | 阅读：次| 关键词：散发性单侧听神经瘤不是“运气差”？研究发现：它可能写在你的基因里

INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团（WANG）成员、世界神经外科学院前院长William T. Couldwell教授等通过分析病例的家族聚集性，检验了这些病变是否存在遗传易感性。

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　　跟神经纤维瘤病2型那种常染色体显性遗传不一样，散发性单侧前庭神经鞘瘤（也就是VS）目前还没发现明确的遗传性危险因素，可这类肿瘤偏偏占了VS病例的大多数。INC国际神经外科医生集团旗下的世界神经外科顾问团（WANG）成员、曾任世界神经外科学院院长的William T. Couldwell教授等人，就通过分析病例在家族里的聚集情况，来验证这类病变到底有没有遗传易感性。

通过分析病例的家族聚集性，检验了这些病变是否存在遗传易感性。

　　研究在两个互相独立、并且接入了诊断数据的家系库里，对单侧VS患者的家族聚集现象做了分析。他们做了超额亲缘关系检验，估计了近亲和远亲的相对风险，也去后代里找那些单侧VS明显超出预期数量的家系。

数据来源：左侧组1，右侧组2

　　结果看下来：组1里VS病例的平均配对亲缘关系明显高过预期，哪怕把近亲关系排除掉也一样。三级和五级亲属得VS的相对风险都明显往上走。一级、二级、四级亲属里没看到VS患者。在犹他州人口数据库那批人里，一级和二级亲属中也没发现VS患者。五级亲属得VS的相对风险同样是升高状态。

组1高风险单侧前庭神经鞘瘤家系示例。患病个体为完全阴影填充；表型数据仅自1996年起可用。女性为圆圈，男性为正方形；已故个体带有斜线。

图片：图1 组1高风险单侧前庭神经鞘瘤家系系谱图，数据来源左侧组1、右侧组2；患病个体整块阴影填充，圆圈为女性、方块为男性，斜线示已故，表型数据自1996年起可用

研究讨论

　　这项研究给散发性单侧VS存在遗传易感性这件事，提供了相当有力的证据。家族聚集性分析早就帮人们弄清了不少癌症的遗传易感性从何而来。犹他州那套独特的资源，让这类分析得以开展。对两个独立又不同的家系资源分别分析后得到的证据都指向一点：单侧VS在家族里的聚集程度，高过了所调查人群里的预期水平。VHA人群里看到了明显的超额配对亲缘关系，就算不计近亲也成立。UPDB人群里VS病例的配对亲缘关系虽然超过了预期，但差距没到显著的程度。

　　两套资源里都没看到单侧VS病例之间有近亲关系，考虑到病例数少、能诊断的时间窗口又窄，这点在意料之中。诊断数据本身有删失、VHA资源也不完整，所以同一代人之间的关系比跨代的关系更容易被认出来。两个资源都显示，在病例更远房的表亲身上，单侧VS的风险明显升高，而且两个资源里都找得到后代中VS病例数明显超过人群发病率的家系。正如所料，更远房的表亲里VS风险升高最明显：三级亲属的相对风险达到60.83，五级亲属的相对风险在2.3到11.88之间。这个结果并不妨碍更近的亲属也可能患病率更高这一可能。研究也有个局限，就是也许有些近亲从来没被诊断出VS，或者他们的数据没进这些库，那就会漏报，这种关系也就查不出来。

　　虽然从NF-2家系里发现的家族聚集现象，在双侧VS上已经被人注意到，但在单侧VS里这类聚集却很少见报道。这份报告即便不是头一份，也是最早把远房亲属得VS的相对风险量化出来的研究之一。文献这么少，大概是因为这种瘤本就罕见，再加上缺少能拿到亲属数据的合适资源。两个资源里再补充数据，可以让已经观察到的证据更扎实。弄清这个升高的风险，有助于提醒患者和他们的远亲家属自己身上的家族风险，也可能改变对有VS阳性家族史人群的筛查安排。

　　拿来作分析的两个资源彼此有些差别。UPDB资源只覆盖犹他州的奠基人群，握有300万人的密集家系数据，并且跟犹他州SEER登记处连在一起，后者能识别犹他州人群里所有的癌症，还能做肿瘤的组织病理学确认。在UCR里，犹他州人群的听神经肿瘤记录从2004年才起步，这既限制了VS病例的数量，也压缩了观察跨代关系的余地。因为UPDB规模小、诊断时间窗浅，它里面病例之间的平均遗传距离比VHA资源里看到的要大。VHA资源目前只收了部分美国家系，但已经涵盖超过7000万人。这个美国家系跟上世纪90年代中期以来的VHA患者数据挂钩，覆盖美国每一个州，医疗数据能用在美国现役的陆海空三军服役人群上。不过VHA资源还不完整，它所服务的大多数退伍军人的表型数据是缺的。VHA里的VS表型是靠病历里的ICD编码来认的，没有别的验证手段。

　　这些发现很有力地说明，这些家族里藏着潜在的遗传因素。种系NF2突变的可能已经被排除，因为所有有记录的NF2患者都已经被剔除；考虑到它在60岁时外显率接近百分之百，临床上藏着没发现的NF2可能性很小。不过要是碰到嵌合的情况，也就是NF2突变只在肿瘤DNA里测到，那患病家系里得单侧VS的人，晚年有可能再长出符合NF2定义的另一个病变。更可能的是，这些家族里的人完全是别的原因导致的。Bikhazi等人做过一项研究，六个家族都做了种系NF2突变筛查，因为每个家系都有两个患病的人。结果没人在种系里带NF2突变，作者于是判断，要么是多个个体碰巧发生了NF2体细胞突变，要么是别的遗传位点该负责任。因为还没找到具体的变异，遗传性病因依旧说不清。

　　数据显示，VS相关基因的表观遗传修饰，可能是肿瘤发生的源头。Sahm等人汇总了几项研究，那些研究把非NF2基因的异常甲基化等表观遗传改变，跟听力下降、肿瘤大小和发病年龄连在了一起。值得一提，表观遗传图谱已经在临床上用来区分脑膜瘤里侵袭性更强的亚型。此外，表观遗传修饰能够遗传这一点已被证实，尽管具体的遗传机制还没完全搞清。所以一个能自圆其说的说法是，那些症状更明显、或者发病更早的人，被诊断出来的可能更高，而他们恰好是通过表观遗传、而非遗传机制，带上了肿瘤发展的家族易感性。