颅内动脉瘤为什么会破裂？研究发现：缺氧微环境是幕后推手

发布时间：2026-07-23 09:45:11 | 阅读：次| 关键词：颅内动脉瘤为什么会破裂？研究发现：缺氧微环境是幕后推手

血压高会改变头部的血流动力学，尤其是加大颅内动脉分叉处动脉壁的剪切力，使血管壁张力上升，引起管壁结构和功能改变、血管活性物质失衡、管壁受损，推动动脉瘤生成和发展。

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　　高血压被公认为颅内动脉瘤形成和破裂的危险因素。血压高会改变头部的血流动力学，尤其是加大颅内动脉分叉处动脉壁的剪切力，使血管壁张力上升，引起管壁结构和功能改变、血管活性物质失衡、管壁受损，推动动脉瘤生成和发展。当这种机械冲击力累积到某个阈值、超过瘤壁能承受的压力，最终就会破裂出血。这说的是外部诱因，那么动脉瘤破裂的内在根子到底是什么？

缺氧微环境和缺氧诱导的血管内皮生长因子产生作为触发动脉瘤破裂的机制

　　以颅内动脉瘤破裂为主要原因的蛛网膜下腔出血，即便现代技术不断进步，预后依旧很差。所以弄清楚病变为什么会破，非常关键。INC国际脑血管搭桥手术大咖川岛明次（Akitsugu Kawashima）教授和同行研究者，揭示出颅内动脉瘤病变里滋养血管的形成，推测它给炎症细胞渗入病变提供了通道，是促成破裂的潜在组织病理学改变。他们用组织透明化技术加三维免疫组织化学，明确了滋养血管是从脑表面的动脉发出来的。再用缺氧探针，发现缺氧微环境主要存在于长动脉瘤的颅内动脉外膜。他们还确认了在这种缺氧条件下培养的巨噬细胞会产生血管内皮生长因子。进一步，无论是大鼠模型里诱导出的易破裂动脉瘤病变，还是人类的未破裂动脉瘤病变，都检出了血管内皮生长因子的积聚。最后，他们证实了血管内皮生长因子依赖性的新生血管确实从脑表面动脉被诱导出来。这项研究发现，缺氧微环境和缺氧诱发的血管内皮生长因子产生，正是触发动脉瘤破裂的机制——通过给病变里的炎症细胞提供通道、放大炎症反应来起作用。

图示：颅内动脉壁外膜中缺氧微环境的存在。给大鼠腹腔注射缺氧探针（60 mg/kg），即哌莫硝唑的衍生物，以标记缺氧细胞或组织，并使用特异性抗体通过免疫组织化学检测颅内动脉壁中该探针的存在。图中显示了颅内动脉壁（A）、作为阳性对照的肝脏（B）或主动脉（C）的缺氧探针免疫荧光染色图像[（A、C）中为红色，（B）中为绿色]、DAPI核染色图像（蓝色）以及合并图像。不使用一抗的免疫组织化学图像或未给予缺氧探针的标本图像作为阴性对照。比例尺：50 μm。

图示颅内动脉壁外膜中缺氧微环境的存在。给大鼠腹腔注射缺氧探针（哌莫硝唑衍生物，60 mg/kg）标记缺氧细胞，用特异性抗体免疫组织化学检测颅内动脉壁中探针。图显示颅内动脉壁（A）、阳性对照肝脏（B）或主动脉（C）的缺氧探针免疫荧光染色（A、C红色，B绿色）、DAPI核染色（蓝色）及合并图像。未加一抗或未给探针的标本作阴性对照。比例尺50 μm。

川岛明次教授研究结果：巨噬细胞在缺氧下分泌VEGF诱导滋养血管形成

滋养血管起源为脑表面动脉的鉴定

　　由于颅内动脉在组织学上本来没有滋养血管，我们借助结合组织透明化的免疫组织化学技术把血管平滑肌细胞显影出来，从而追查滋养血管的来源。在破裂的动脉瘤壁上，位于脑表面的动脉朝着动脉瘤穹窿部延伸，尤其在破裂口周围，血管平滑肌细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白的信号消失了。切片里也证实了破裂部位周围存在带中层平滑肌细胞的滋养血管。

颅内动脉外膜缺氧微环境的存在

　　我们先假设颅内动脉的外膜处于缺氧状态，因为它没有滋养血管、而且脑脊液里的氧分压低。为验证这一点，把缺氧探针（哌莫硝唑衍生物，能和缺氧细胞结合）打进大鼠体内，再用特异性抗体做免疫组织化学，检查探针在颅内动脉壁里的分布，同时用肝脏作阳性对照、用主动脉对照。结果在颅内动脉壁外膜的细胞中看到了缺氧探针信号，而肝脏中央静脉周围细胞里的信号作为阳性对照，验证了前面的假设。有意思的是，在有滋养血管的主动脉里只能稀疏地看到缺氧探针阳性信号，反衬出颅内动脉壁的独特。缺氧条件下培养的巨噬细胞或成纤维细胞中诱导出VEGF及其他促血管生成因子。因为颅内动脉组织学上缺滋养血管，其外膜处在缺氧微环境中，氧分压大约40 mmHg，相当于5%的氧气。于是我们先测了外膜这种生理性缺氧对培养的巨噬细胞RAW264.7里主要促血管生成因子VEGF表达的影响，发现生理性缺氧就诱导了RAW264.7细胞中Vegf的表达。接着把细胞放到更低的氧分压下，也就是病理性缺氧——这种状态可能出现在病变的炎症微环境里，那里聚集了很多炎症细胞、激活了多种细胞。这种病理性缺氧不仅让培养的巨噬细胞RAW264.7，也让培养的成纤维细胞NIH3T3诱导出Vegf。培养的人成纤维细胞里，还可能产生缺少外显子6的VEGF选择性剪接形式。ELISA也证实缺氧处理的RAW264.7细胞分泌了VEGF蛋白。我们还查了缺氧刺激的RAW264.7细胞里除Vegf以外其他促血管生成相关因子的表达，发现缺氧下只有少数几个因子被诱导，说明VEGF在缺氧的巨噬细胞里起着核心作用。此外，施加给细胞的缺氧还诱导了多种细胞里一些促炎基因的表达，包括Ptgs2或Ccl2。COX-2的诱导可能通过形成正反馈环路加剧炎症，而CCL2的分泌形成了巨噬细胞自身的放大环路，意味着局部慢性炎症被进一步放大。

大鼠诱导的动脉瘤壁中VEGF的表达

　　我们接着用免疫组织化学看看VEGF是不是真的在易破裂的动脉瘤里表达——这些动脉瘤里已经诱导出了滋养血管。结果在免疫组化里检测到了动脉瘤病变中的VEGF信号。由于大部分VEGF信号和巨噬细胞标志物CD68的信号重合得很好，说明易破裂动脉瘤病变里产生VEGF的主要来源是渗进去的巨噬细胞。前面的体外实验也支持浸润巨噬细胞诱导VEGF产生这一点。

人类动脉瘤壁中VEGF的表达

　　为评估动物实验和临床的相关性，我们对人类动脉瘤病变的切片做免疫染色，查VEGF的表达。免疫组化里能看到VEGF信号，并且广泛分布在所有人类未破裂动脉瘤病例的标本中，说明在动脉瘤进展过程中VEGF有一定程度的持续产生。综合起来看，在导致动脉瘤破裂的过程中，除了VEGF持续产生，还有来自浸润巨噬细胞的VEGF在累积。另外，人类动脉瘤病变里VEGF这种组成性表达的结果可能说明，动脉瘤穹窿部需要靠近脑表面的动脉，而且脑脊液腔塌陷、蛛网膜破坏（这原本是阻挡新生血管迁移的物理屏障）也是必要的。

VEGF依赖性从脑表面动脉诱导滋养血管

　　为证实VEGF是从脑表面动脉诱导出滋养血管，我们做了体内实验，看重组VEGF缓慢释放到蛛网膜下腔对新生血管迁移的影响。把含重组VEGF或赋形剂的缓释薄片放在脑表面，通过组织学评估蛛网膜下腔里新生血管的诱导情况。结果，只有VEGF处理那一侧的蛛网膜下腔里观察到带中层平滑肌细胞层的小动脉，证实了VEGF依赖性的新生血管确实从脑表面动脉长出来。

缺氧→滋养血管→炎症→破裂。动脉瘤破裂的完整链条被揭示

　　考虑到动脉瘤破裂造成蛛网膜下腔出血后灾难性的预后，以及它在破裂前只是个没症状病变的特点，破裂的潜在机制可能成为主要治疗靶点。通过我们先前的研究，外膜里滋养血管的形成给炎症细胞渗入病变提供了通道，可能是把动脉瘤推向破裂的关键一步。所以促进滋养血管形成的机制可能成为治疗靶点。由于新生血管形成最有效的诱导剂之一是缺氧，而缺氧诱发的VEGF在这一步里充当关键介质，我们在本研究里检测了缺氧和缺氧诱导的VEGF表达在动脉瘤病变里的潜在作用。我们由此阐明了VEGF在动脉瘤预期破裂部位的表达。用缺氧探针的实验揭示了颅内动脉外膜的缺氧微环境。考虑到血管生成相关因子里VEGF主要由巨噬细胞强力诱导，这类细胞的聚集可能抬高局部促血管生成因子的浓度，从而诱导颅内动脉的迁移、导致滋养血管形成。由于VEGF还能增加内皮屏障的通透性，局部VEGF增多可能进一步促进巨噬细胞聚集，加剧巨噬细胞主导的炎症。

　　在这里，VEGF的表达在转录水平由NF-κB的激活诱导，我们已经阐明这个转录因子在巨噬细胞里的激活是病变中炎症反应的主要调节者。所以局部巨噬细胞主导的炎症环境可能进一步加速巨噬细胞分泌VEGF，以及这种促血管生成因子在组织里的累积。除了触发或加剧炎症反应，巨噬细胞还靠产生VEGF在滋养血管形成里发挥关键作用。有意思的是，缺氧诱导了促炎基因的表达，这些基因对动脉瘤发病贡献很大。其中COX-2形成了由COX-2-前列腺素E2-EP2-NF-κB组成的正反馈环路，我们已确认它是调节病变中慢性炎症的关键环节；而CCL2在巨噬细胞里形成自身放大环路，为巨噬细胞主导的慢性炎症提供了场所，维持炎症反应。

　　因此，COX-2和CCL2被诱导会导致炎症反应加剧，可能让动脉壁过度退化、病变破裂。这些结果合起来说明缺氧有多重作用：一是通过滋养血管形成给炎症细胞有效渗入提供通道，二是加剧炎症反应，从而触发动脉瘤破裂。从这个意义上说，慢性炎症反应除了在病变起始和生长中起作用，仍是调节这个疾病的关键机制。这个概念和临床证据一致——有抗炎作用的药物如他汀类或阿司匹林，在病例对照研究里显示出能抑制蛛网膜下腔出血的发生。

　　在本研究中，我们观察到滋养血管起源于贴在脑表面的动脉。长动脉瘤的颅内动脉穿过蛛网膜下腔，被脑脊液腔里的蛛网膜锚定。所以颅内动脉的外膜主要和脑脊液接触。于是，不仅病变外膜到脑表面动脉的距离，脑脊液腔本身也成了阻止新生血管从脑表面伸向外膜的物理屏障。动脉瘤穹窿部靠近脑表面动脉、和/或脑脊液腔塌陷，可能是滋养血管形成的必要因素，从而导致病变破裂。未破裂动脉瘤病变里VEGF的持续表达（可能天然就处于缺氧条件下）支持上述假设。这里众所周知，动脉瘤较大的尺寸或特定位置会显著抬高破裂风险。这两个公认的危险因素能缩小空间，促进外膜里滋养血管形成。近年来，用对比MRI做血管壁成像，作为一种从众多稳定动脉瘤里分出危险动脉瘤的诊断方法的潜力已被指出。危险病变（破裂或生长的病变）里强化的确切机制至今没阐明。但由于滋养血管里的动脉壁通常是漏的、而且血流慢，这种成像方法里的强化可能反映了我们确定的、作为触发动脉瘤破裂潜在机制的滋养血管的存在。

结论

　　考虑到动脉瘤破裂所致的蛛网膜下腔出血预后很差，基于发病机制开发预防破裂的新治疗策略，对社会健康十分重要。基于最近的实验发现——滋养血管形成是通过促进炎症细胞渗入、加剧局部慢性炎症来触发动脉瘤破裂的潜在机制——我们在本研究里探讨了调节滋养血管形成的机制。然后我们发现诱导动脉瘤的颅内动脉外膜里存在缺氧微环境。在促血管生成因子中，揭示了病变里包括浸润巨噬细胞在内的VEGF的产生，以及这种促血管生成因子在体内诱导滋养血管的潜在作用。在这里，由于颅内动脉在组织学上缺乏滋养血管、又被脑脊液腔包围，缺氧微环境的形成可能是颅内动脉的一个特征，而局部炎症反应可能进一步促成这种条件以诱导滋养血管。此外，病变扩大和诸如蛛网膜等物理屏障的破坏，可能导致滋养血管从脑表面动脉迁移。因此，本研究的发现揭示了缺氧微环境和缺氧诱导的VEGF产生作为触发动脉瘤破裂的机制，通过为炎症细胞提供通道来加剧病变微环境中的炎症反应。