髓母细胞瘤是最常见的恶性儿童脑肿瘤。尽管对髓母细胞瘤的认识在不断进步，但它的病因和治疗方面仍然有一些问题没有搞清楚。髓母细胞瘤被分成四种在人口统计学、临床和分子水平上截然不同的亚型，分别是WNT、SHH、第3组和第4组，还可以进一步细分成不同的分子亚型。WNT通路驱动的髓母细胞瘤患者预后良好，但其他亚型的复发率更高，比如倾向于局部复发的SHH、以及跟远处转移有关的第3组和第4组。

　　转移性髓母细胞瘤的生物学特性跟原发性的髓母细胞瘤不一样，可能代表了一种不同的治疗性疾病。需要有办法来识别髓母细胞瘤原发灶和转移灶里面的治疗耐药途径，来指导靶向治疗的选择。比如说MET原癌基因在SHH和第3组髓母细胞瘤里面上调了，可以通过小分子抑制剂Foretinib处理细胞和小鼠模型来做靶向治疗。

　　INC教授团成员Rutka教授团队利用由睡美人转座诱变系统驱动的自发性的转移性髓母细胞瘤小鼠模型，精确定位了在原发性和转移性肿瘤当中对Foretinib产生耐药的功能性驱动因子和途径。这是一种同时在多个肿瘤部位剖析治疗耐药模式的新方法，可以很容易地用到其他癌症系统上去。

研究方法

　　采用自发发展为原发性和转移性髓母细胞瘤而且外显率是100%的髓母细胞瘤睡美人转座子诱变小鼠模型，来识别Foretinib耐药的途径。这个系统能够捕获癌基因和肿瘤抑制基因，通过转座子插入位点的二代测序来鉴定。之前已经证明过Foretinib是SHH和第3组髓母细胞瘤小鼠模型当中MET通路的有效抑制剂。在肿瘤建立以后的30到35天时间窗里面，通过连续的渗透泵以每小时0.25微升的速度把Foretinib或者溶剂注入脑脊液，对小鼠进行治疗，持续28天。收集耐药的原始和转移性肿瘤，通过SPLINK PCR结合双端Illumina高通量测序来鉴定基因组的共同插入位点，精确定位治疗耐药的遗传驱动因素。

图1：一种转座子突变体鉴定系统，用于识别介导髓母细胞瘤Foretinib耐药性的基因。该图展示了使用Foretinib治疗携带髓母细胞瘤的小鼠时所采用的步骤，以及转座子插入位点的鉴定情况。b 图示为Kaplan-Meier 曲线，显示接受Foretinib治疗的小鼠整体存活率显著提升

研究结果：如何指导靶向治疗？

　　在原发性髓母细胞瘤当中，对Foretinib的耐药是通过多种机制介导的，包括涉及细胞粘附、泛素化和代谢的通路。研究显示了原发性髓母细胞瘤和转移性髓母细胞瘤对Foretinib治疗的反应存在差异，突出了在制定治疗策略的时候要考虑肿瘤异质性的重要性。

图2：接受Foretinib治疗的原发髓母细胞瘤中转座子插入模式存在差异。a 韦恩图显示接受载体（n=14）和Foretinib（n=12）治疗的原发髓母细胞瘤之间特有或共有的具有统计学意义的gCIS数量。b 表格显示原发性髓母细胞瘤中前20个具有统计学意义的Foretinib耐药基因。红色高亮显示的基因是与COSMIC数据库比较后已被报道在癌症中发生突变的基因。c Cdh2和Pten中转座子插入及其相对于转录方向（绿色）的方向取向（红色=反义，蓝色=正义）的示例。d 使用GeneMania识别的原发性髓母细胞瘤中Foretinib耐药基因的通路分析。

　　转移性疾病被认为跟原发肿瘤高度相似，所以推测它对针对原发病灶的治疗也同样敏感。利用睡美人转座子系统，Rutka教授发现原发性和转移性髓母细胞瘤表现出了不同的遗传改变模式。在原发髓母细胞瘤当中鉴定的gCIS包括了转录调控因子比如Crebbp和Ep300，而在转移性髓母细胞瘤当中则包括了免疫反应相关的基因比如C6、A2m和Pkp2。这些数据支持原发性和转移性髓母细胞瘤由不同的分子机制驱动。

　　Rutka教授探究了跟接受治疗的原始肿瘤相比，转移性髓母细胞瘤是不是可能进化出不同或者趋同的耐药途径。他们发现接受Foretinib治疗的转移性髓母细胞瘤跟接受溶剂处理的小鼠的转移灶相比，显示出了不同的基因组插入模式。此外在接受Foretinib治疗的小鼠当中，转移灶的gCIS跟原发灶的gCIS高度不同。Foretinib耐药的转移性髓母细胞瘤的插入位点包括了Basp1、Flt4、Mllt10和Asxl2，还有涉及细胞代谢的途径。这些发现表明原发性和转移性髓母细胞瘤在分子水平上是不一样的，它们对治疗的反应和耐药性可能高度不同。而且研究证明了功能基因组图谱绘制在同时识别不同肿瘤区室中假定的肿瘤发生驱动因子的有效性。

图3：Foretinib治疗后转移性髓母细胞瘤中转座子插入的不同模式。a展示了经统计学分析确定的具有显著意义的gCIS数量，这些gCIS既存在于原发髓母细胞瘤(n=144)中，也存在于转移性髓母细胞瘤(n=26)中。b展示了未经处理组(n=26)与Foretinib治疗组转移性髓母细胞瘤之间具有显著意义的gCIS数量，以及两者之间既独立又共享的gCIS数量。c对比了原发(n=12)与转移性(n=22)Foretinib治疗髓母细胞瘤之间的gCIS数量。表格展示了转移性髓母细胞瘤中排名前20的具有统计学显著意义的Foretinib耐药基因。用红色标出的基因已被报告为在与COSMIC数据库比对时存在于癌症中的突变基因。转座子插入Basp1和Fcgr4中的示例及其相对于转录方向的定位方向(红色表示反义，蓝色表示正义)。使用GeneMania进行的Foretinib耐药基因在转移性髓母细胞瘤中的通路分析。

　　研究确定了髓母细胞瘤细胞可能用来克服Foretinib抑制的潜在途径，还提供了一种可以用来识别其他髓母细胞瘤靶向治疗耐药途径的策略。前瞻性地识别这些途径可以用来确定可能对耐药的原发性和转移性肿瘤克隆有效的联合治疗方案。进一步在模型当中证明原发性和转移性髓母细胞瘤在遗传上是不同的，而且在响应Foretinib治疗的时候表现出了不同的耐药机制。这个方法的一个局限性在于，虽然可以识别出驱动通路，但它们可能并不代表耐药的人类原发肿瘤当中靶向的确切基因。所以用这种睡美人方法并且结合耐药原发肿瘤的基因组特征来做整合性的功能小鼠建模，可能会优先考虑介导癌症治疗耐药的途径和特定靶点。数据支持这样一种观点，就是针对原发部位遗传靶点的治疗可能对转移灶无效，而且原发性和转移性髓母细胞瘤在治疗下可能发生不同的遗传进化。

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• 更新时间：2026-07-01 15:10:51

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