胶质瘤
 
   
 
   
 
 
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胶质瘤相关性脑水肿:分子机制及其临床意义的新见解

脑水肿是由脑实质中水的异常蓄积引起的。脑胶质瘤相关的水肿(GRE),尤其是肿瘤周围脑水肿(PTBE)在临床上很常见。GRE促进神经胶质瘤细胞的侵袭,显著影响胶质瘤预后。确实,胶质瘤的预后可以通过在大脑的磁共振图像(MRI)上适当识别肿瘤周围水肿的程度来独立预测。PTBE也影响患者的认知,因此在规划放疗目标区域时应考虑到。通常,PTBE与不完整的血液肿瘤屏障和肿瘤组织中水异常代谢引起的组织空间过多有关。这导致血浆中大量液体和可溶性成分的积累。分子生物学的前沿进展已使人们能够识别GRE的基本分子机制,但仍有许多问题有待解决。只有深入研究分子机制,我们才能制定出更有效的GRE控制策略。在这里,我们审查有关GRE的分子机制及其临床意义的高级研究。

GRE的定义和分类

过去,GRE通常称为PTBE,尽管没有迹象表明这种肿胀会影响脑组织中的特定区域。实际上,GRE包括肿瘤组织和肿瘤周围空间中的水含量。在临床实践中,鉴定神经胶质瘤水肿极为复杂。它不仅包括未经治疗的GRE诊断,还包括临床干预后产生的GRE。

不同类型的GRE是由水肿区域中所有类型的细胞(神经胶质瘤细胞,血管内皮细胞,神经胶质细胞和小胶质细胞)之间复杂而动态的相互作用导致的。胶质瘤细胞在未经治疗的神经胶质瘤状态下导致水肿,而血管内皮细胞则诱发血管性水肿以及放射治疗后出现的急性,亚急性,延迟和假进展的相对脑水肿。不同类型的GRE可能是由共同或不同的分子事件引起的,例如血管内皮生长因子(VEGF)事件和环氧合酶2(Cox-2)事件。

特定细胞的参与和分子事件使每种类型的水肿具有不同的分子机制,因此,每种类型的水肿可能具有不同的治疗意义和患者预后意义。但是,这种差异尚待观察。因此,在研究GRE的分子机制之前,必须更好地定义GRE的分类。

脑水肿核磁

未治疗状态下GRE的诊断性质

GRE,特别是PTBE,在历史上一直被认为是典型的血管源性脑水肿,在认识到水肿液是肿瘤组织分泌的产物时纠正了过去的错误。GRE的形成涉及许多分子介质,包括VEGF,水通道蛋白(AQP),Cox-2,炎性介质,一氧化氮(NO)以及毛细血管内皮细胞之间的紧密连接相关蛋白。后者还包含其他蛋白家族,例如claudins,occludins,连接相关分子(JAM)和小带闭合蛋白(ZO)。

关键和最广泛研究的介质是VEGF。研究表明,VEGF下调紧密连接蛋白的表达或结构,从而通过扩大内皮细胞和节段性内皮细胞的窗孔之间的缝隙而增强血管通透性。最近的一项研究表明,肿瘤血管内皮细胞质中的囊泡-细胞器(VVO)样结构的含量与水肿的严重程度和组织中的VEGF含量有关。然而,水肿的严重程度和组织中的VEGF含量与微血管窗或内皮细胞之间的裂口没有明显的相关性。我们假设内皮细胞VVO样结构的增加会增加血管通透性,这可能导致肿瘤水肿和PTBE。显然,内皮细胞之间的窗孔和裂口增加导致血管通透性增加的过程类似于渗漏,这是一个被动过程。但是,通过增加VVO样结构来增加血管通透性的过程类似于泵出。根据肿瘤微生态系统的营养假说,肿瘤是为了营养而侵袭。水肿是肿瘤微生态系统内营养连接重建的病理结果。此时,神经胶质瘤细胞诱导PTBE的过程是活跃的,为肿瘤周围浸润细胞提供了合适的位置。这表明神经胶质瘤相关的PTBE是由肿瘤细胞的侵袭特性决定的。

以前认为腹膜水肿会使组织松弛,这有利于侵袭肿瘤细胞。然而,一些研究表明,神经胶质瘤的抗血管生成活性将显着抑制脑水肿,但会产生更广泛的侵袭[17],[18]。这种现象支持以下推测:肿瘤细胞的入侵是为了获取营养,而PTBE为肿瘤周围浸润性细胞提供了合适的生态位(营养位)。

区分GRE中发生的关键分子事件和反应性分子事件

控制GRE的潜在策略是分子靶向治疗。但是,对GRE分子机制的研究通常有不同甚至相反的结果。例如,一些关于高级星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤的研究表明,其表达与肿瘤水肿程度呈正相关的AQP4,在肿瘤细胞和肿瘤周围反应性神经胶质瘤细胞的细胞质中急剧增加。尽管其他研究表明,AQP4的表达与病理分级不一致,但IQ和IV级神经胶质瘤中AQP4的表达明显高于II级神经胶质瘤。

APQ4在大脑-CSF界面和星形细胞末端足部表达,可维持大脑水平衡并显示极化模式。在正常的脑组织中,APQ4限于大脑微血管周围的星形胶质细胞足突,并产生神经胶质膜的极限。但是,APQ4在病理状态下的分布和表达异常,导致脑水肿。我们以前的观点是AQP4保护神经元,维持酸碱和渗透压平衡,但是最近的研究表明,APQ4异常表达通常伴随着其他与脑水肿相关的分子的表达变化,例如上调AQP4。 VEGF和occludin的下调。胶质瘤中VEGF和AQP4的研究表明,APQ4上调是由于VEGF引起的水肿而引起的,这证实AQP4可以预防血管性脑水肿并加剧细胞毒性脑水肿。

两者合计,VEGF和APQ4分别是GRE的关键分子事件和反应性分子事件。毫无疑问,靶向反应性分子事件作为疗法将产生不希望的甚至不良的结果。因此,重要的是要从GRE中发生的整体分子事件中了解特定分子事件的功能。

将对GRE分子机制的新认识转化为临床

在临床上,GRE主要通过成像(尤其是MRI)进行分析,这为神经胶质瘤患者的策略制定和预后评估提供了基础。但是,关于如何融合大脑成像的不断发展的知识与GRE的分子机制知之甚少。例如,GRE主要是指血管性脑水肿,其主要特征是微循环异常。最近的研究发现,至少已经描述了神经胶质瘤实现新血管形成的五个机制:血管共存选择,血管生成,血管生成,血管拟态和(最近描述的)胶质母细胞瘤-内皮细胞转分化。一些研究人员还认为血管拟态形成会影响脑胶质瘤的预后。尽管如此,脑胶质瘤血管生成模型尚未转化为对图像特征的新理解。不同的脑胶质瘤血管生成模型对肿瘤周围脑水肿有什么影响?脑胶质瘤血管生成模型的不同血肿瘤屏障之间有何区别?胶质瘤血管生成模型的差异对图像增强扫描特性有什么影响?这些问题尚未得到解答。

根据神经肿瘤专家的共识,糖皮质激素是PTBE的一线药物。尽管糖皮质激素能快速有效地降低脑GRE,但其抗水肿作用的机制仍不清楚。通常,它们被认为通过降低受损的血脑屏障的渗透性而引起治疗效果。糖皮质激素,例如地塞米松,可能通过抑制血管通透性因子发挥作用。甘露醇是一种降低颅压的经典药物,已被广泛用于治疗GRE,尤其是急性脑水肿和脑疝。但是,为了使甘露醇产生抗浮肿作用,血脑屏障必须正常发挥作用。由于神经胶质瘤的血液肿瘤屏障异常,长期使用甘露醇可能会伴有甘露醇泄漏到间隙,导致晚期发作性水肿加重。目前,许多药物正在研究治疗GRE,

结论

脑胶质瘤相关的水肿(GRE)在临床上很常见。胶质瘤细胞通过活跃的过程诱导肿瘤周围的脑水肿,该过程为肿瘤周围的浸润性细胞提供合适的位置。在GRE的发展过程中,关键分子事件和反应性分子事件之间存在差异。控制GRE的潜在策略是分子靶向治疗。随着我们更好地了解其分子机制,将改变GRE的临床治疗方法。探索临床评估的新方法,优化控制GRE的现有策略并同时开发新的治疗方法至关重要。

 
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