加州大学旧金山分校医学中心(UCSF)Mitchel Berger教授关于胶质瘤的研究项目

首席研究员：Mitchel S. Berger，医学博士

项目1：旧金山湾区成人神经胶质瘤生存研究

项目2：复发性低级别胶质瘤(LGG)恶性进展的新型生物标志物

项目3：改善儿科BRAF V600E胶质瘤患者预后的新方法

项目4：克服胶质瘤中的局部和外周免疫抑制，促进有效的胶质瘤治疗

项目1：旧金山湾地区成人胶质瘤生存研究

这项持续的成人神经胶质瘤生存研究的目标是确定影响不同类型胶质瘤患者生存的新遗传特征，并将这些遗传因素与最近发现的影响生存的肿瘤分子特征结合起来。为了实现这一目标，我们将对大量UCSF，Mayo和TCGA神经胶质瘤病例和对照应用基因组范围的关联方法。我们将使用包括美国东南部胶质瘤研究人群(GliomaSE)在内的协作网络来确认和扩展我们的研究。

我们将对820名胶质母细胞瘤患者应用功能强大且高效的单核苷酸多态性(SNP)基因分型平台(Affymetrix 640K Axiom阵列)，并在693名GBM患者中复制我们的研究结果。仅包括接受标准护理手术，放射治疗和替莫唑胺治疗的GBM患者，以尽量减少治疗对患者预后的影响。我们还将使用大量1749例病例，在II级和III级浸润性胶质瘤中进行第一次全基因组存活研究。与高等级GBM相比，II级和III级患者的存活时间显着延长，并且提供了更大的机会来发现对于存活而言重要的新遗传因素。我们还将在长期完成的临床试验中将这些发现分析的结果应用于II级和III级胶质瘤患者，以开始评估我们的研究结果对临床试验人群的普遍性。最后，我们将使用我们广泛的肿瘤分子数据库来评估胶质瘤分子亚型中遗传的遗传存活因子。我们有关于肿瘤的IDH和TP53突变状态，EGFR扩增和MGMT甲基化的数据，这些数据将与遗传的遗传信息相结合，以进行首次“整合”基因组学研究胶质瘤的存活。

基于10年的SPORE资金和20多年的R01资金以及我们广泛而富有成效的持续合作，该提案将揭示胶质瘤的新患者和肿瘤预后因素。了解它们与已知因素的关系不仅对于更好地理解胶质瘤发病机制和为患者提供有关其预后的准确评估至关重要，而且对于治疗的最佳患者分层也是可能的。

项目2：复发低级别胶质瘤(LGG)恶性进展的新生物标志物

本研究旨在确定源自磁共振波谱成像(MRSI)数据的定量参数是否可预测胶质瘤患者对治疗的反应。这是一个重要的临床问题，因为胶质瘤是异质的，浸润性肿瘤，边缘定义不明确。虽然组织学分级已被证明可预测大规模临床试验的结果，但在治疗反应和进展时间方面，相同等级的肿瘤之间存在相当大的差异。预测治疗反应的新因素的鉴定对于针对个体患者特征定制治疗是至关重要的，并且预期对用于选择患者以用于未来临床试验的标准具有显着影响。

UCSF实验室研究已经使用MRSI推导出许多不同的定量参数，这些参数对于定义肿瘤的代谢活动和空间范围是有价值的。这些包括胆碱至N-乙酰天冬氨酸指数(CNI)，胆碱至肌酸指数(CCrI)，肌酸至N-乙酰天冬氨酸指数(CrNI)和乳酸加脂质指数(LLI)。本研究将确定这些指数是否提供与胶质瘤管理临床相关的信息，并将使用加州大学旧金山分校临床试验方案中的患者确定是否有将该技术整合到未来临床试验设计中的基础。

项目3：改善小儿BRAF V600E 胶质瘤患者结果的新方法

目前，我们面临缺乏有效的，FDA批准的控制儿童胶质瘤的干预措施。BRAF V600E突变在儿童神经胶质瘤的几种组织病理学亚型中以显着频率发生。已经开发出对BRAF V600E特异性的小分子抑制剂，其在治疗BRAF V600E黑素瘤方面显示出显着的功效，并且我们最近显示BRAF V600E抑制剂显着延长了具有颅内BRAF V600E神经胶质瘤异种移植物的动物受试者的存活。我们认为BRAF V600E在儿童胶质瘤患者中的发病率以及对BRAF V600E的有效治疗方法的有效性肿瘤是测试BRAF V600E治疗儿童BRAF V600E脑肿瘤的有力基础。

虽然我们对结果感到兴奋，但我们已经确定了帮助BRAF V600E肿瘤细胞补偿并最终逃避BRAF抑制的反馈机制。然而，我们还确定了破坏代偿反馈信号传导的方法，并且可以用于改善BRAF抑制剂单一疗法的结果。具体而言，使用靶向不同酶活性的二级抑制剂，与BRAF抑制剂同时使用可导致颅内BRAF V600E动物受试者的抗增殖作用和存活延长增加神经胶质瘤。这些结果表明需要开发联合治疗方法，以最大化抗肿瘤效果并实现BRAF V600E神经胶质瘤患儿的持久疾病缓解。这是我们研究的目标，与以下具体目标相关联：

目的1：研究限制BRAF V600E胶质瘤中BRAF抑制剂敏感性的机制。

目的2：研究2种药物组合的相对疗效，包括同时和不同时放射治疗(RT)，并分析肿瘤标本以适应持续治疗。

目的3：评估BRAF V600E小儿胶质瘤患者的BRAF靶向治疗。

鉴于该患者群体对这种癌症的改善治疗需求未得到满足，再加上针对新发现的生物学相关突变的独特机会，以及我们研究团队将实验室检测结果转化为临床行动的专业知识，我们将进行测试BRAF抑制剂治疗儿科BRAF V600E胶质瘤，并预计这项研究将为目前无法治愈的癌症儿童带来显着的积极效益。

项目4：克服胶质瘤的局部和外周免疫抑制，以促进有效的胶质瘤治疗

该项目的长期目标是克服免疫治疗机制，这种机制会降低胶质瘤患者，特别是胶质母细胞瘤(GBM)的免疫治疗效果。在之前的周期中，我们完成了I期临床试验和II期临床试验，用于手术切除后用实验性疫苗免疫的复发性GBM患者。这些试验表明，与历史对照相比，自体胶质瘤衍生的热休克蛋白肽复合物-96(HSPPC-96)疫苗是安全的，可引起CD4 +和CD8 +肿瘤特异性T细胞反应并增加复发性GBM患者的存活率。在之前的SPORE循环中，我们还鉴定了有助于胶质瘤免疫耐受的蛋白质，包括在神经胶质瘤细胞表面表达的B7同系物1(B7-H1)，诱导CD8 + T细胞凋亡，并受PI(3)K的正调控。我们的观察解释了PI(3)K / B7-H1途径如何直接抑制T细胞杀伤肿瘤。在该项目的下一个周期中，我们计划检验PI(3)K / B7-H1途径激活的免疫抑制性肿瘤效应也可通过调节性T细胞(Treg)库的扩增间接介导的假设(目标1)通过在低级别星形细胞瘤(LGA)，间变性星形细胞瘤(AA)和GBM患者中肿瘤浸润性巨噬细胞(Aim 2)上表达B7-H1蛋白。为了确定PI(3)K / B7-H1途径激活对胶质瘤免疫治疗反应的临床影响，我们将启动一项随机试验，比较复发性GBM患者的护理标准(静脉注射贝伐单抗)与HSPPC-96联合贝伐单抗(Aim) 3)。我们的观察解释了PI(3)K / B7-H1途径如何直接抑制T细胞杀伤肿瘤。在该项目的下一个周期中，我们计划检验PI(3)K / B7-H1途径激活的免疫抑制性肿瘤效应也可通过调节性T细胞(Treg)库的扩增间接介导的假设(目标1)通过在低级别星形细胞瘤(LGA)，间变性星形细胞瘤(AA)和GBM患者中肿瘤浸润性巨噬细胞(Aim 2)上表达B7-H1蛋白。为了确定PI(3)K / B7-H1途径激活对胶质瘤免疫治疗反应的临床影响，我们将启动一项随机试验，比较复发性GBM患者的护理标准(静脉注射贝伐单抗)与HSPPC-96联合贝伐单抗(Aim) 3)。我们的观察解释了PI(3)K / B7-H1途径如何直接抑制T细胞杀伤肿瘤。在该项目的下一个周期中，我们计划检验PI(3)K / B7-H1途径激活的免疫抑制性肿瘤效应也可通过调节性T细胞(Treg)库的扩增间接介导的假设(目标1)通过在低级别星形细胞瘤(LGA)，间变性星形细胞瘤(AA)和GBM患者中肿瘤浸润性巨噬细胞(Aim 2)上表达B7-H1蛋白。为了确定PI(3)K / B7-H1途径激活对胶质瘤免疫治疗反应的临床影响，我们将启动一项随机试验，比较复发性GBM患者的护理标准(静脉注射贝伐单抗)与HSPPC-96联合贝伐单抗(Aim) 3)。