神经纤维瘤病1型（NF1）按常染色体显性方式遗传，是这类病中最常见的一种，皮肤上一片片咖啡色斑，外加神经纤维瘤，是它最典型的标志。病根在NF1基因出了突变，患儿在童年就可能长出恶性肿瘤，其中周围神经的恶性鞘膜瘤冒头最频。除了外周神经的病变，这类患者还得面对中枢里的肿瘤威胁，胶质瘤尤其要警惕。

NF1基因与肿瘤

　　NF1患者身体里每个细胞都带了一份突变的NF1等位基因。等到另一份等位基因也缺失或失活，神经纤维瘤蛋白就彻底没了作用，肿瘤的风险这才立起来。这套机制正是NF1相关肿瘤发生的遗传核心。那些搅乱NF1基因正常剪接的位点突变，是常见祸因。不少NF1基因的突变会把蛋白产物截断。神经纤维瘤蛋白在神经元里表达最旺，施万细胞和少突胶质细胞里也不低，它的减少或缺席，恰恰是肿瘤起步的那一刻。

神经纤维瘤

　　神经纤维瘤是一类从周围神经鞘上长出来的复杂肿瘤。施万细胞谱系是构织神经纤维瘤的主力细胞。两份NF1等位基因同时丢失，只发生在施万细胞内部。施万细胞一旦失去NF1，生长因子的产量就往上走，一条旁分泌环路被启动，对肿瘤的萌发和推进都举足轻重。神经纤维瘤的微环境里，NF1基因单倍体不足同样在助长致癌。肥大细胞这类炎症细胞借着kit配体同c-kit受体构成的这条轴被召来，在肿瘤起步、扩展和长血管上扮演关键角色。

恶性鞘膜瘤（MPNST）

　　周围神经的恶性鞘膜瘤，是NF1患者提前离世的首要推手。恶性转变背后还有额外的分子级联在运作。研究发现，Ral被过度激活是这类恶性鞘膜瘤里一种崭新的信号异常，它能明显抬高癌细胞的增殖力、侵犯性和体内的成瘤能力。mTOR通路在NF1相关的恶性肿瘤里也扛大梁。P53基因缺失或突变和不良结局绑在一起，而在良性的神经纤维瘤里从没见过它，说明这是恶变的关键一跳。差不多一半的这类恶性鞘膜瘤表现出CDKN2A基因纯合缺失，帮着细胞更快增殖。它们还呈现高频的微卫星不稳定，意味着恶变途中还有别的位置沦为了突变靶标。

胶质瘤

　　NF1相关的胶质瘤里，同样能看到两份NF1基因都失活。在散发型的胶质母细胞瘤当中，大约15%的肿瘤带着NF1基因突变。蛋白激酶C若被过度激活，会触发神经纤维瘤蛋白的不稳定，所以这批肿瘤或许对PKC抑制剂敏感。等到p53失活，NF1基因就彻底丢失，同时也让肿瘤对mTOR抑制剂有了反应。NF1在各路胶质细胞里的表达量本就参差。NF1失活以后，视神经和脑干的胶质细胞增殖变旺，别处却没这现象，提示基因表达的差异，可能正是脑瘤在区位上挑地方长的原因。

常见问题

问：NF1患者最容易得哪种恶性脑瘤？

答：周围神经的恶性鞘膜瘤（MPNST）最常见，也是NF1患者早逝的首要原因。它多从既有神经纤维瘤恶变而来，约半数带CDKN2A纯合缺失，增殖更快、预后更差。

问：NF1相关的胶质瘤一般长在哪里？

答：主要见于视神经和脑干。NF1失活后，这两处的胶质细胞增殖明显增快，而其他脑区没有这种变化，所以肿瘤位置有区域偏好。

问：儿童确诊NF1后怎么盯脑瘤？

答：重点看视力变化和神经症状。视神经胶质瘤多在幼年出现，脑干胶质瘤也会表现为行走不稳、面瘫等。定期核磁随访比等出现症状更稳妥。

问：NF1基因突变的肿瘤能用靶向药吗？

答：部分有苗头。PKC过度激活的肿瘤可能利好PKC抑制剂，p53失活伴NF1完全缺失的则可能对mTOR抑制剂敏感，但仍属研究阶段，不能替代标准治疗。

问：神经纤维瘤一定会变恶性吗？

答：不是。多数神经纤维瘤长期良性，只有少数在某些分子事件（如P53突变、CDKN2A缺失）推动下才恶变。出现某处瘤体短期增大、疼痛，要及时就诊。